Vol. 64 N° 2 - Apr/May/Jun - 1996

ORIGINAL ARTICLE

1- Results ot a surveillance system for adverse effects in leprosy's WHO/MDT

Mitie Tada Lopes Rebello da Fonseca Brasil; Diltor V. A. Opromolla; Mary Use C. Marzliak; Wagner Nogueira


The implementation of the World Health Organization's multidrug therapy (WHO/ MDT) in Brazil began slowly and gradually in 1986, and in 1991 it was adopted officially by the Brazilian Ministry for Health. After 1991, during the intensive phase of WHO/MDT implementation, there was some concern about the number of cases of renal failure observed in several Brazilian states, including some fatalities. This was the motive behind the state of São Paulo's Health Department's decision to carry out a study that would evaluate not only the incidence rate of adverse effects of rifampin in relation to kidney function but also in relation to the use of WHO/MDT in general.
Due to the existence in the state of São Paulo of health services with a program for the control of Hansen's disease and an organized and stratified system of epidemiological surveillance, it was possible to elaborate a subsystem for data collecting. During the period f rom July 1991 to December 1993, 20, 667 patients were treated with WHO/MDT. Among this group there were 127 notifications considered as adverse effects, mainly:"flu"-like syndrome (54), acute renal failure (20), cutaneous reactions (15), toxic hepatitis (15), gastrointestinal complaints (8), hemolytic anemia (6), methemoglobinemia (4), thrombocytopenic purpura (2), hypotension (2) and disseminated intravascular coagulation (1). There was a predominance of adverse effects among multibacillary (MB) patients and the majority of the reactions occurred before the 6th dose; 82.7% of MB patients had had previous treatment with dapsone and rifampin and, due the fact that most severe reactions were related to rifampin, a booster mechanism could be an explanation for this occurrence. So far, there are seven published reports on renal failure in the world, and in Brazil only in the state of São Paulo there were 20 cases reported among 20, 667 patients under WHO/MDT treatment. This striking difference deserves a better explanation, but in no way do thèse reports undermine the positive aspects of WHO/MDT. However, the authors believe that a world alert about its possible serious side effeets is not only necessary but ethically required.
L'application de la polychimiothérapie de l'Organisation Mondiale de la Santé (PCT/OMS) commença doucement et graduellement au Brésil en 1986, et en 1991 elle a été officiellement adoptée par le Ministère de la Santé brésilien. Après 1991, durant la phase intensive d'application de la PCT/OMS, il y eut quelque inqiétude quant au nombre de cas d'insuffisance rénale, y compris quelques décès, observés dans plusieurs Etats brésiliens. Ceci a été le motif de la décision du Département de la Santé de l'Etat de Sao Paulo de conduire une étude qui évaluerait non seulement le taux d'incidence des effets secondaires de la rifampicinè en ce qui concerne la fonction rénale, mais aussi en ce qui concerne l'utilisation de la PCT/OMS en général.
Du fait de l'existence, dans l'Etat de Sao Paulo, de services de santé avec un programme de lutte contre la maladie de Hansen et un système organisé et stratifié de surveillance épidémiologique, il a été possible d'élaborer un sous-système pour la collecte des données. Durant la période allant de juillet 1991 à décembre 1993, 20.667 patients ont été traités par PCT/OMS. Parmi ce groupe, il y eut 127 notifications de faits considérés comme effets secondaires, principalement: syndrome grippal (54), insuffisance rénale aiguë (20), réactions cutanées (15), hépatites toxiques (15), plaintes gastro-intestinales (8), anémies hémolytique (6), methémoglobinémie (4), purpura thrombocytopénique (2), hypotension (2) et coagulation intravasculaire disséminée (1). Il y avait une prédominance des effets secondaires parmi les patients multibacillaires (MB), et la majorité des réactions sont survenues avant la sixième dose; 82.7% des patients MB avaient été antérieurement traités par dapsone et rifampicinè et, du fait que les réactions les plus sévères étaient associées à la rifampicinè, un mécanisme sensibilisateur pourrait être une explication pour cette survenue. Jusqu'ici, il y a eu sept notification publiées de cas d'insuffisance rénale dans le monde, et au Brésil, dans le seul Etat de Sao Paulo, il y a eu 20 cas notifiés parmi 20.667 patients sous PCT/OMS. Cette différence frappante mérite une meilleure explication, mais en aucune façon ces notifications ne déforcent-clles les aspects positifs de la PCT/OMS. Cependant, les auteurs pensent qu'un monde attentif à ses possibles effets secondaires sérieux n'est pas seulement nécessaire mais éthiquement requis.
La implementación de la poliquimioterapia propuesta por la Organización Mundial de la Salud (PQT/ OMS) en Brasil comenzó lenta y gradualmente en 1986; para 1991 la PQT fue adoptada oficialmente por el Ministerio Brasileño de Salud. Después de 1991, durante la fase intensiva de implementación de la PQT, hubo cierta preocupación por el número de casos que presentaron algún tipo de falla renal, incluyendo algunas muertes, en varios estados Brasileños. Esto motivó al Departamento de Salud del estado de Sao Paulo a estudiar la incidencia de efectos adversos sobre la función renal de la rifampina y de la PQT/OMS en general. Gracias a que en el estado de Sao Paulo existen programas bien organizados para el control y la vigilancia epidemiológica de la enfermedad de Hanscn, se pudo elaborar un subsistema para la colección de datos. Durante el periodo de julio de 1991 a diciembre de 1993, se trataron 20,667 pacientes con la PQT/OMS. En este grupo hubieron 127 notificaciones sobre efectos adversos que incluyeron: un síndrome parecido a la influenze (54 casos), fall renal aguda (20), reacciones cutáneas ( 15), hepatitis tóxica ( 15), molestias gastrointestinales (8), anemia hemolítica (6), metahcmoglobinemia (4), púrpura trombocitopénica (2), hipotensión (2) y coagulación intravascular diseminada (1). Los efectos colaterales predominaron entre los pacientes multibacilares (MB), y la mayoría de las reacciones ocurrieron antes de la sexta dosis. Dado que el 82.7% de los pacientes MB habían recibido tratamiento previo con dapsona y rifampina y debido a que las reacciones más severas estuvieron relacionadas con la rifampina, es probable que su ocurrencia se haya debido a un efecto"booster." Hasta ahora existen 7 publicaciones sobre falla renal en el mundo, y en Brasil sólo en el estado de Sao Paulo hubieron 20 casos reportados entre los 20,667 pacientes sujetos a la PQT/OMS. Esta gran diferencia requiere una mejor explicación pero este reporte de ninguna manera demerita los aspectos positivos de la PQT/OMS. Sin embargo, los autores piensan que una llamada de alerta a nivel mundial sobre sus posibles efectos colaterales no solo es necesaria sino también éticamente requerida.

2- Selective decrease of M. leprae-specific lgG1 and lgG3 antibodies in leprosy patients associated with ENL

Arnawaz Kifayet; Rabia Hussain


Erythema nodosum leprosum (ENL) is a serious complication of lepromatous leprosy. Because of the similarities with the Arthus-type reaction, ENL is presumed to be due to immune complex formation and their deposition in the tissues. The aim of this study was to dissect the antibody response at the IgG subclass level to ascertain differences in IgG subclasses in nonecactional lepromatous/borderline lepromatous (LL/BL) patients and reactional (ENL) lepromatous patients. The ENL group showed significantly lower serum antibody levels for the four subclasses compared to the LL/BL group of patients using the Mann-Whitney U test (IgG 1, p = 0.0001; IgG2, p = 0.0009; IgG3, p = 0.0001; IgG4, p = 0.03). Since the majority of ENL patients (54 of 67) had received leprosy chemotherapy for varying durations of time, LL/BL patients were also compared with 19 ENL patients who had received <2 weeks of chemotherapy. In this group only IgGl (p = 0.048) and IgG2 (p = 0.001) antibodies showed significantly lower concentrations. Immunoblotting analysis demonstrated that in ENL patients IgGl showed a selective disappearance of several antigenic bands recognized by the LL/BL serum pool; while most of the antigens recognized by IgG3 antibodies in the LL/BL serum pool were not detected in the ENL serum pool or in the sera of pretreated individual ENL patients. These results suggest that IgG 1 and IgG3 may be the most pathogenic IgG subclass antibodies during ENL, and their deposition in tissues could initiate the complement-mediated inflammatory pathway resulting in the clinical disease associated with ENL.
L'érythèmc noueux lépreux (ENL) est une complication sérieuse de la lèpre. A cause de ses similitudes avec la réaction de type Arthus, l'ENL est supposé être due à la formation de complexes immuns et à leur dépôt dans les tissus. Le but de celte étude était d'examiner la réponse en anticorps au niveau de la sousclasse IgG pour évaluer les différences dans les sousclasses IgG chez les patients lépromateux et borderline lépromalcux non-réactionnels (LL/BL) et des patients lépromateux réactionnels (ENL). Le groupe ENL a montré, par le test U de Mann-Whitney, des taux d'anticorps sériques significativement plus bas pour les quatre sous-classes, comparé au groupe LL/BL de patients (IgGl, p = 0.0001; IgG2, p = 0.0009; IgG3, p = 0.0001; IgG4, p = 0.03). Puisque la majorité des patients ENL (54 sur 67) avait suivi une chimiothérapie anti-lépreuse pour des durées variables, les patients LL/BL ont aussi été comparés aux 19 patients ENL qui avaient reçu < 2 semaines de chimiothérapie. Dans ce groupe, seuls les anticorps IgGl (p = 0.048) et IgG2 (p = 0.001 ) montraient des concentrations significativement plus faibles. Une analyse par immunoblottinga montré que chez les patients ENL les IgGl montraient une disparition sélective de diverses bandes antigéniques reconnues par le pool des serums LL/BL; tandis que la majorité des antigènents ENL individuels en avant traitement. s reconnus par les anticorps IgG3 du pool de serums LL/BL n'était pas détectée dans le pool des serums ENL ni dans les serums des patieCes résultats suggèrent que les IgGl et IgG3 pourraient être la sous-classe d'anticorps la plus pathogène durant l'ENL, et leur dépôt dans les tissus pourrait déclencher le processus inflammatoire dans lequel intervient le complément résultant dans la maladie clinique associée avec l'ENL.
>El eritema nodoso leproso (ENL) es una seria complicación de la lepra lepromatosa. Debido a su similitud con la reacción de Arthus, se asume que el ENL se debe a la formación de complejos inmunes y su depósito en los tejidos. El objeto de este estudio fue el analizar la respuesta en anticuerpos a nivel de las subclases de IgG para establecer las posibles diferencias entre los pacientes LL/BL reaccionales y no reaccionales. Usando la prueba de U de Mann-Whitney, el grupo ENL mostró niveles de anticuerpos de las 4 subclases de IgG significativamente menores que los pacientes LL/BL sin reacción (IgGl, p = 0.0001; IgG2, p = 0.0009; IgG3, p = 0.0001; IgG4, p = 0.03). Puesto que la gran mayoría de los pacientes ENL (54 de 67) habian recibido quimioterapia por periodos variables de tiempo, los pacientes LL/BL también se compararon con 19 pacientes que solo habían recibido tratamiento por menos de 2 semanas. En este grupo, sólo los anticuerpos IgGl (p = 0.048) e IgG2 (p = 0.001) mostraron concentraciones significativamente mas bajas. Los análisis por ";western blot"; demostraron que los anticuerpos IgGl del suero de los pacientes con ENL reconocieron menos componentes antigénicos que los anticuerpos de una mezcla de sueros LL/BL, y que la mayoría de los antígenos reconocidos por los anticuerpos IgG3 de suero BL/LL no fueron detectados por los sueros de los pacientes con ENL tratados o no tratados. Los resultados sugieren que los anticuerpos IgG 1 e IgG3 pueden ser las subclases más patogenéticas de IgG durante el ENL, y que su depósito en los tejidos podria iniciar la activación de complemento y la inflamación característica del cuadro reaccional.

4- Fixed-duration therapy (FDT) in multibacillar y leprosy; efficacy and complications

Palanisamy Vijayakumaran; Kumar Jesudasan; Natarajan Manimozhi


The World Health Organization (WHO) recommended a multidrug therapy (MDT) regimen for multibacillary (MB) leprosy patients in 1982 which was to be administered for a minimum period of 2 years or until a skin smear was negative for acid-fast bacilli, whichever was later. This regimen contains rifampin, dapsone and clofazimine. A single dose of rifampin was shown to effect a high degree of bacterial killing (99.9%). The combined therapy administered for 2 years may be adequate to bring about "total" bacterial killing and to prevent the emergence of drug resistance and persisters. In this study, 360 smear-positive and previously untreated MB leprosy patients were treated with WHO/ MDT for 2 years; 22.8% of these MB patients developed lepra reaction during therapy and 10.7% during surveillance. The bacterial index continued to decline even after termination of fixed-duration therapy. None of these patients relapsed during 886 person-years of surveillance.
L'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a recommandé en 1982 pour la lèpre multibacillaire (MB) une polychimiothérapie (PCT) qui devait être administrée pour une période minimale de 2 ans ou jusqu'à négativation des frottis cutanés, si ceux-ci n'étaient pas négatives après deux ans. Ce régime contient de la rifampicine, de la dapsone et de la clofazimine. On a montré qu'une dose unique de rifampicine avait un pouvoir bactéricide important (99.9%). Le traitement combiné de deux ans peut être adéquat pour parvenir à une destruction bactérienne "totale" et pour prévenir l'apparition de la résistance bactérienne et de germes "persistants." Dans cette étude, on a traité avec une PCT de deux ans 360 malades de la lèpre MB, positifs aux frottis cutanés et non encore traités antérieurement; 22.8% de ces patients MB ont développé une réaction lépreuse durant le traitement, et 9.6% durant la période de surveillance. Aucun de ces patients n'a recidivé au cours de 864 personnes-années de surveillance.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó en 1982 el tratamiento con poliquímioterapia (PQT) de la lepra multibacilar (MB). La PQT debía administrarse durante un periodo mínimo de 2 años o hasta que las extensiones de linfa cutánea se tornaran negativas para bacilos ácido-resistentes (BAAR). La PQT incluye rifampina, dapsona y clofazimina. Ya que se ha demostrado que una sola dosis de rifampina tiene un alto grado de actividad bactericida (99.9%) se considera que la terapia combinada administrada durante 2 años, puede conducir a la muerte de la totalidad de los microorganismos y puede ayudar a prevenir la emergencia de la resistencia a la droga y de los casos persistentes. En este estudio, se trataron 360 pacientes MB, BAAR positivos y sin tratamiento previo, con PQT durante 2 años; el 22.8% de los pacientes desarrollaron algún tipo de reacción leprosa durante el tratamiento y 9.6% durante el seguimiento. Ninguna de estos pacientes mostró evidencias de recaída durante los 864 personas-años de seguimiento.

5- Effectiveness of MDT in multibacillary leprosy

Kumar Jesudasan; Palanisamy Vijayakumaran; Natarajan Manimozhi; Pamidipani Samuel Simon Rao; Peter Samuel


The study on the use of World Health Organization multidrug therapy (WHO/ MDT) under field conditions was initiated in December 1981, and included 1067 multibacillary (MB) patients treated with two MDT regimens. The first was a THELEPrecommended regimen which consisted of 600 mg of rifampin (RFP) and 600 mg of clofazimine (CLO) given under supervision on two consecutive days monthly and 225 mg of diacetyl diaminodiphenylsulfone (DADDS) bimonthly plus dapsone (DDS) 100 mg daily unsupervised. The second regimen was the conventional MDT: patients received RFP 600 mg and CLO 300 mg supervised once a month, daily 100 mg of DDS and 50 mg of CLO unsupervised.
A zero relapse rate was obtained after more than 10 years (a total of 8244 personyears) of follow up. Both regimens were well tolerated with few complications and a high acceptability, even among women. The fall in the bacterial index (BI) was 0.5-1.0+ in positive patients. CLO discoloration began to decrease after 3 months and disappeared within 1 year after it was discontinued. Seventy-two patients (67%) developed reactions during the treatment period; a further 12 patients developed post-treatment reactions during the surveillance period. This study vindicates MDT treatment for MB patients as recommended by WHO under field conditions.
L'étude de l'utilisation de la polychimiothérapic de l'Organisation Mondiale de la Santé (PCT/OMS) dans les conditions de terrain a commencé en décembre 1981, et comportait 1067 patients multibacillaircs (MB) traités par deux régimes PCT. Le premier était un régime recommandé par THELEP et consistait en 600 mg de rifampicine (RFP) et 600 mg de clofazimine (CLO) donnés chaque mois sous supervision deux jours consécutivement et 225 mg de diacétyl-diamino-diphénylsulfone (DADDS) deux fois par mois et 100 mg de dapsone (DDS) par jour de manière non supervisée. Le second régime était la PCT conventionnelle: les patients recevaient 600 mg de RFP et 300 mg de CLO de manière supervisée une fois par mois, et 100 mg de dapsone et 50 mg de CLO chaque jour sans supervision.
Un taux nul de récidive a été obtenu après plus de 10 ans (un total de 8244 personnes-années) de suivi. Les deux régimes furent bien tolérés, avec peu de complications et une acceptabilité élevée, même parmi les femmes. La chute de l'indice bactérien (1B) fut de 0.51.0+ chez les patients positifs. La coloration duc à la CLO commença à diminuer après trois mois et avait disparu un an après son arrêt. Septante-deux patients (6.7%) ont développé des réactions durant le traitement; douze autres patients ont développé des réactions durant la période de surveillance. Cette étude soutient le traitement PCT tel que recommandé par l'OMS pour les patients MB dans les conditions de terrain.
En diciembre de 1981 se inició un estudio de campo sobre el use de dos esquemas de tratamiento con poliquimioterapia (PQT) que incluyó 1067 pacientes multibacilares(MB). El primer esquema, recomendado por THELEP, consistió en la administración supervisada de 600 mg de rifampina (RFP) y 600 mg de clofazimina (CLO) durante 2 días consecutivos de cada mes y 225 mg de diaectil diaminodifenilsulfona (DADDS) cada dos meses, más 100 mg diarios de dapsona (DDS). El segundo esquema fue la PQT convencional de la OMS: 600 mg de RFP y 300 mg de CLO una vez al mes (bajo supervisión) y 100 mg de DDS y 50 mg CLO diarios, sin supervisión.
Después de más de 10 años de seguimiento (un total de 8244 personas-años) se obtuvo una tasa de recaída de cero. Ambos esquemas de tratamiento fueron bien tolerados, con pocas complicaciones, y bien aceptados aún entre las mujeres. La caída en el índice bacteriológico (BI) fue de 0.5-1.0+ en los pacientes BAAR positivios. La decoloración debida a la CLO comenzó a disminuir después de 3 meses de tratamiento y desapareció en el transcurso de un año. Sesenta y dos pacientes (67%) desarrollaron reacciones durante el periodo de tratamiento; 12 pacientes más desarrollaron reacciones post-tratamient durante el periodo de seguimiento. Este estudio reivindica la PQT recomendad por la OMS para el tratamiento de los pacientes MB.

6- Absence of relapse within 4 years among 34 multibacillary patients with high bis treated for 2 years with MDT

Kumar Jesudasan; Palanisamy Vijayakumaran; Natarajan Manimozhi; Thirthuvaraj Jeyarajan; Pamidipani Samuel Simon Rao


Thirty-four multibacillary patients with a bacterial index (BI) of 3+ or more were treated with 2 years of WH O multidrug therapy (WHO/MDT). Treatment was then stopped and the patients followed for a minimum of 4 years. The rate of fall in the BI in this group without further treatment was similar to the rate of fall in the BI in an earlier group of similar patients treated with MDT until skin-smear negativity. No relapses have been seen.
Trente-quatre patients multibacillaires avec un indice bactérien (IB) de3+ ou davantage ont été traités par deux ans de polychimiothérapie de l'OMS. Le traitement fut alors arrêté et les patients suivis pour un minimum de 4 ans. La vitesse de diminution de l'IB dans ce groupe sans traitement ultérieur fut semblable à celle observée antérieurement dans un groupe semblable de patients traités par PCT jusqu'à négativation des frottis cutanés. Aucune récidive n'a été observée.
Treinta y cuatro pacientes con lepra multibacilar (indice bacteriológico, BI, de 3+ o más) se trataron durante 2 años con la poliquimioterapia (PQT) de la OMS. Después de terminar el tratamiento los pacientes se siguieron durante un mínimo de 4 años. La tasa de caída en el Bl en este grupo sin tratamiento posterior fue similar a la tasa de caída en el BI observada anteriormente en un grupo similar de pacientes tratados con PQT hasta que se tornaron BAAR negativos (linfa cutánea). A la fecha no se han observado recaídas.

7- Drug resistance in nepali leprosy patients

Cynthia Ruth Butlin; Kapil D. Neupane; Sarah S. Failbus; Allyson Morgan; Warwick J. Britton


Although multidrug therapy (MDT) was introduced into Nepal in 1983, the MDT coverage only recently exceeded 67%. In view of the large number of patients who were still receiving dapsone monotherapy, it is relevant to investigate the current levels of dapsone and rifampin resistance. The study was undertaken at a leprosy referral hospital near Kathmandu. Over a 5 ½ -year period, 157 leprosy patients with a bacterial index (BI) >2.0 were investigated for drug resistance according to the method of Rees. Among previously untreated cases, 6% of 88 isolates showed low-dose dapsone resistance; among previously treated patients with a presumed relapse, 47% of 34 isolates demonstrated dapsone resistance. In the remaining 35 cases there was no growth in control mice. Rifampin resistance was not confirmed in any case.
Bien que la polychimiothérapic (PCT) ait été introduite au Népal en 1983, la couverture PCT n'a que récemment dépassé 67%. Au vu du grand nombre de patients qui recevaient encore une monothérapie à la dapsone, il est approprié d'évaluer les taux actuels de résistance à la dapsone et à la rifampicine. L'étude a été entreprise dans un hôpital de référence pour la lèpre près de Katmandu. Sur une période de 5 ½ ans, 157 malades de la lèpre avec un indice bactérien (IB) > 2.0 ont été examinés selon la méthode de Rees pour Inexistence d'une résistance aux médicaments. Parmi les cas non traités auparavant, 6% des 88 isolats ont montré une faible résistance à la dapsone; parmi les patients traités antérieurement suspectés de récidive, 47% des 34 isolats ont montré une résistance à la dapsone. Pour les 35 cas restants, il n'y eut aucune croissance chez les souris témoins. La résistance à la rifampicine n'a été confirmée dans aucun cas.
Aunque la poliquimiotcrapia (PQT) se introdujo cn Nepal en 1983, solo recientemente la covertura de la PQT excedió el 67%. En vista del gran número de pacientes que todavia estaban recibiendo monoterapia con dapsona, era importante investigar las tasas actuates de resistência a la dapsona y a la rifampina. El estúdio se llevó a cabo en un hospital de referencia cerca de Kathmandu. En un periodo de 5 anos y medio se investigo la resistência a drogas (por el método de Rees) en 157 pacientes con índices bacteriológicos iguales o mayores de 2.0. Entre los casos sin tratamiento prévio se encontro que cl 6% de 88 aislados mostraron resistência a bajas dosis de dapsona; entre los casos pretratados en recaida, cl 47% de 34 aislados mostraron resistência a la dapsona; en los 35 casos restantes no se demostro resistência a la dapsona. En ningún caso se observo resistência a la rifampina.

8- Determination of the minimal effective dosages of ofloxacin and sparfloxacin against M. leprae in the mouse foot pad system

Issa Traore; Baohong Ji; Christian Lienhardt; Pierre Bobin; Jacques Grosser


The minimal effective dosages (MEDs) of ofloxacin (OFLO) and sparfloxacin (SPFX) against 10 isolates of Mycobacterium leprae were measured in the mouse foot pad system. The drugs were administered either by gavage or by incorporation into the mouse diet in a range of concentrations. The results demonstrated that the MEDs of OFLO were 4 to 5 times higher than those of SPFX, thus confirming that, on a weight-to-weight basis, the anti-M. leprae activity of SPFX was significantly greater than that of OFLO. The MEDs of OFLO/SPFX measured by gavage were 20 times lower than those measured by incorporating the drug into the mouse diet.
Les doses effectives minimales (DEM) d'ofloxacine (OFLO) et de sparfloxacinc (SPFX) vis-à-vis de 10 isolats de Mycobacterium leprae ont été mesurées dans le système du coussinet plantaire de la souris. Les médicaments ont été administrés, soit par gavage, soit par incorporation dans le régime alimentaire, à diverses concentrations. Les résultats ont démontré que les DEM d'OFLO étaient 4 à 5 fois plus élevées que celles de SPFX, confirmant donc que, à poids égal, l'activité anti-M. leprae de SPFX était significativement plus grande que celle de l'OFLO. Les DEM d'OFLO/SPFX mesurées par gavage étaient 20 fois plus basses que celles mesurées en incorporant le médicament dans le régime alimentaire.
Se midieron las dosis mínimas efectivas (DME) de la olloxacina (OFLO) y la esparlloxacina (SPFX) contra 10 aislados de Mycobacterium leprae en cl sistema de la almohadilla plantar del ratón, las drogas se administraron por sonda gástrica o incorporadas en la dicta a diferentes concentraciones. Los resultados demostraron que las DM Es de la OFLO fueron de 4 a 5 veces mayores que las de la SPFX confirmando así, que sobre la base de peso a peso, la actividad anti-M leprae de la SPFX fue significativamente mayor que la de la OFLO. Las DMEs de la OFLO y la SOFX administradas por sonda fueron 20 veces menores que cuando las drogas se incorporaron en la dieta del ratón.

9- Infection of distal peripheral nerves by M. leprae in infected armadillos; an experimental model of nerve involvement in leprosy

David M. Scollard; George W. Lathrop; Richard W. Truman


Mechanisms of localization of Mycobacterium leprae to the peripheral nerves and of subsequent nerve injury are not understood. No experimental animal model has been available for use in examining the pathogenesis of M. leprae -induced nerve injury. A detailed dissection was, therefore, done of the major peripheral nerves in the extremities of six M. leprae -inoculated armadillos, three of which had developed characteristic disseminated infection.
All of the animals with disseminated infection had extensive involvement of the peripheral nerves, increasing in intensity as the nerve was followed distally. No M. leprae were found in the animals without disseminated infection. The degree of infection was greater in cpineural tissues than in the intraneural compartment (i.e., Schwann cells) at all levels. The infection of nerves by M. leprae was associated with focal interstitial, mononuclear cell infiltration of involved nerves.
These results suggest that: 1) armadillos offer a model for the study of neural involvement in leprosy, since the pattern of neural distribution in susceptible armadillos is comparable to the pattern of nerve involvement in man; 2) early localization of M. leprae may be to the cpineural tissues, including lymphatic and vascular structures and extracellular matrix; 3) Schwann cell involvement may be a late event; and 4) mechanisms involving the endothelium of epineural and perineural tissues may be important in the selective localization of M. leprae to peripheral nerves.
Les mécanismes de localisation de Mycobacterium leprae au niveau des nerfs périphériques et les lésions nerveuses qui s'ensuivent ne sont pas élucidés. Aucun modèle animal expérimental n'a été disponible pour examiner la pathogénèse des lésions nerveuses induites par M. leprae. On a donc fait une dissection minutieuse des principaux nerfs périphériques des extrémités de six tatous à qui on avait injecté de M. leprae et parmi lesquels trois avaient développé une infection disséminée caractéristique.
Tous les animaux présentant une infection disséminée avaient une atteinte étendue des nerfs périphériques, augmentant en intensité à mesure qu'on allait vers l'extrémité distale. Aucun M. leprae n'a été trouvé chez les animaux qui n'avaient pas d'infection disséminée. Le degré de l'infection était plus grand dans les tissus epineuraux que dans le compartiment intraneural (les cellules de Schwann) à tous les niveaux. L'infection des nerfs par M. leprae était associée à une infiltration focale, interstitielle, à cellules mononucléaires, des nerfs impliqués.
Ces résultats suggèrent que; 1) les tatous offrent un modèle pour l'étude de l'envahissement nerveux dans la lèpre, puisque le mode de distribution nerveuse chez les tatous susceptibles est comparable au mode d'envahissement nerveux chez l'homme; 2) la localisation précoce de M. leprae pourrait être au niveau des tissus epineuraux, y compris les structures lymphatiques et vasculaires et la matrice extracellulaire; 3) L'envahissement des cellules de Schwann pourrait survenir tardivement; et 4) les mécanismes impliquant l'cndothelium des tissus epineuraux et perineuraux pourraient être importants dans la localisation sélective de M. leprae au niveau des nerfs périphériques.
Los mecanismos de localización de Mycobacterium leprae en los nervios periféricos y del daño nervioso resultante, son aspectos que no están bien entendidos. No ha habido un modelo animal realmente adecuado para el estudio de la patogénesis de daño a nervios causado por M. leprae. Por esto, en este estudio se hizo una disección detallada de los principales nervios periféricos en las extremidades de 6 armadillos inoculados con M. leprae, tres de los cuales habían desarrollando una característica infección diseminada.
Todos los animales con infección diseminada tuvieron una extensa afección de los nervios periféricos que aumentó en intensidad conforme se siguió el transcurso distal del nervio. No se encontraron M. leprae en los animales sin infección diseminada. El grado de infección fue siempre mayor en los tejidos epineurales que en el compartimento intraneural (p. cj. las células de Schwann). La infección de los nervios por M. leprae estuvo asociada con infiltración mononuclear focal e intersticial de los nervios afectados.
Estos resultados sugieren que (1) los armadillos ofrecen un modelo para el estudio de la afección neural en la lepra puesto que el patrón de distribución neural en los armadillos susceptibles es comparable con el patrón de los nervios afectados en el humano; (2) la localización temprana de M. leprae puede ocurrir en el tejido epineural, incluyendo las estructuras linfáticas y vasculares así como la matriz extracelular; (3) la afección de las células de Schwann puede ser un evento más tardío; y (4) los mecanismos que involucran al endotelio de los tejidos epineurales y perineurales pueden ser importantes para la localización selectiva de M. leprae en los nervios periféricos.

10- Evolution of lymphocyte populations in armadillos (Dasypus novemcinctus) inoculated with M. leprae

Fernando Guerra-Infante; Fausto Quesada-Pascual; Sergio Estrada-Parra; Leopoldo Santos-Argumedo


In human leprosy patients there are changes in the percentages of T and B lymphocytes in peripheral blood, and there is a correlation with the clinical characteristics or manifestations of the disease. These phenomena still require clarification regarding the triggering mechanism involved that may lead to one or the other clinical entities. Much has yet to be learned about the intricacies of whether the changes in subpopulations of T and B lymphocytes are a causative factor or an effect attributable to the microorganism itself.
The armadillo is an excellent animal model to study how Mycobacterium leprae spread, turning into an established infection. The application of modifications in percentages of the subpopulations of B and T lymphocytes in armadillos may well lead to extrapolation of the results obtained in this animal model in an attempt to be able to manipulate the course of the disease in humans.
The purpose of the study was to evaluate changes in the percentages of rosette-forming and sIgM+ mononuclear cells during a full year in groups of armadillos: five randomly chosen animals formed the control group and 11 armadillos were inoculated with M, leprae obtained f rom a human leproma at the onset of the 12-month period of the study. Of the 11 randomly selected armadillos that were inoculated, only five developed an active and disseminated infection. The percentage of rosette-forming cells did not show statistically significant variations during the first 6 months of the study. However, at months 8 and 12 a significant increment in this parameter was observed (p < 0.05) in the animals with active infection. In regard to the variations in the numbers of slgM+ cells, significant changes occurred in the armadillos with active infection at month 2. However, results returned to normal and no changes were seen at later times. No significant changes occurred in the group of animals inoculated but not developing active infection compared with the other groups.
The results are considered sufficiently interesting to encourage further study on the cell-mediated immune system of the armadillo and the changes that occur during the development and dissemination of an inoculated infection with M. leprae. Since this mammal is of great value as an effective animal model in the experimental research of M. leprae, there is an urgent need to obtain, as quickly as possible, a thorough understanding of the cellular branch of its immune system and, thereby, be in a position to extrapolate immune modulation to benefit human leprosy patients.
Des modifications ont lieu, chez les malades de la lèpre, dans les pourcentages de lymphocytes T et B dans le sang périphérique, et cela est correlé avec les caractéristiques cliniques ou les manifestations de la maladie. Ces phénomènes doivent encore être éclaircis en ce qui concerne le mécanisme déclencheur impliqué qui peut conduire à l'une ou l'autre des entités cliniques. On doit encore beaucoup apprendre sur la question de savoir si les modifications observées dans les sous-populations de lymphocytes T et B sont un facteur causal ou un effet attribuable au microorganisme luimême.
Le tatou est un excellent modèle animal pour étudier comment Mycobacterium leprae se propage, pour aboutir à une infection bien établie. L'application des modifications dans les pourcentages des sous-populations de lymphocytes B et T chez le tatou pourrait conduire à une extrapolation des résultats obtenus dans ce modèle animal dans la tentative de manipuler le décours de la maladie chez l'homme.
Le but de l'étude était d'évaluer les modifications dans les pourcentages de cellules mononucléaires formant des rosettes et slgM + durant une année complète dans un groupe de tatous: cinq animaux choisis au hasard ont formé le groupe-témoin et 11 animaux ont été inoculés avec du M. leprae obtenu d'un léprome humain au début de la période de 12 mois qu'a duré l'étude. Des 11 tatous sélectionnés au hasard qui ont été inoculés, 5 seulement ont développé une infection active et disséminée. Le pourcentage de cellules formant rosettes n'a pas montré des variations statistiquement significatives durant les 6 premiers mois de l'étude. Cependant, aux mois 8 et 12, une augmentation significative de ce paramètre a été observée (p < 0.05) chez les animaux avec une infection active. Vu les variations dans le nombre de cellules slgM +, des modifications significatives sont survenues au mois 2 chez les tatous avec une infection active. Cependant, les résultats sont revenus à la normale et aucun changement n'a été observé plus tard. Aucun changement significatif n'est survenu dans le groupe des animaux inoculés mais qui n'ont pas développé d'infection active, par comparaison aux autres groupes.
Les résultats sont considérés suffisamment intéressants pour encourager des études ultérieures sur le système immunitaire à médiation cellulaire du tatou et les modifications qui surviennent durant le développement et la dissémination d'une infection inoculée avec M. leprae. Puisque ce mammifère est de grande valeur en tant que modèle animal dans la recherche expérimentale sur la lèpre, il y a un besoin urgent d'obtenir, aussi vite que possible, une compréhension profonde de la branche cellulaire de son système immunitaire et, par là, être en position d'extrapoler la modulation immunitaire au bébélice des malades de la lèpre.
En los pacientes con lepra ocurren cambios en sus porcentajes de linfocitos T y B circulantes que correlacionan con las características clínicas o con las manifestaciones de la enfermedad. Los mecanismos que conducen a las diferentes formas de la lepra aún quedan por ser aclarados y todavía hay mucho que aprender para comprender si los cambios en las subpoblaciones de linfocitos T y B son causa o el resultado de la enfermedad. El armadillo es un excelente modelo animal para estudiar cómo se disemina Mycobacterium leprae y cómo se establece para causar enfermedad. El estudio sobre los cambios en las subpoblaciones de las células T y B en el armadillo podría ayudar a entender la inmunopatología de la enfermedad en el humano.
El propósito de este estudio fue el de evaluar los cambios en los porcentajes de las células mononucleares formadoras de rosetas y de las células sIgM + en armadillos infectados con M. leprae. Cinco armadillos seleccionados al azar sirvieron como grupo control y 11 animales fueron inoculados con M. leprae de origen humano. El estudio se sostuvo durante un año a partir del tiempo de infección. De los once armadillos inoculados sólo 5 desarrollaron una infección activa y diseminada. Los porcentajes de células formadoras de rosetas no mostraron variaciones estadísticamente significantes durante los primeros 6 meses del estudio. Sin embargo, a los 8 y los 12 meses de infección se observó un incremento significante en este parámetro (p < 0.05) en los animales con la infección activa. En cuanto a las variaciones en los números de células sIgM + , se observaron cambios significativos en el mes 2 en los armadillos con infección activa. No obstante, los resultados se normalizaron en los tiempos posteriores del estudio y no se observaron diferencias significativas entre los animales inoculados que desarrollaron la infección activa y aquellos de los otros grupos.
Los resultados alientan el estudio de la inmunidad celular y de los cambios que suceden durante el desarrollo y la diseminación de la enfermedad en los armadillos infectados con M. leprae. Puesto que el armadillo es un mamífero de gran valor para el estudio de la infección experimental con M. leprae, la exploración del sitema inmune celular de este animal podría permitir su modulación y, por extrapolación, la modulación de la respuesta inmune celular en los humanos afectados por la lepra.

11- Ultrastructure of normal armadillo epidermis

Hui-Min Zhou; Ahen-Rong Shi; Ashok Mukherjee; Gerald P. Walsh; Sarah S. Frankel; Wayne M. Meyers


In view of the importance of the ninebanded armadillo (Dasypus novemcinctus) in leprosy research, we studied the ultrastructure of the normal epidermis of this species. The three basic cell types of human epidermis were identified in armadillo skin: keratinocytes, melanocytes, and Langerhans' cells. The role of Langerhans' cells in the human cell-mediated immune system and the description of changes in the number and structure of Langerhans' cells in human leprosy make detailed observations of these cells in the armadillo highly relevant. Clear cells with ultrastructural features typical of Langerhans' cells were observed in normal armadillo epidermis in all areas of skin sampled (abdomen, chin, ear, and thigh), but are fewer than in human skin. These baseline findings are valuable for further studies on Langerhans' cells and the cell-mediated immune function in armadillos with naturally acquired or experimental leprosy.
Vu l'importance du tatou à neuf bandes (Dasypus novemcinctus) dans la recherche sur la lèpre, nous avons étudié l'ultrastructurc de l'épiderme normal de cette espèce. Les trois types de cellules de base de l'épiderme humain ont été identifiés dans la peau du tatou: kératinocytes, mélanocytcs et cellules de Langerhans. Le rôle des cellules de Langerhans dans le système immunitaire humain à médiation cellulaire et la description des modifications dans le nombre et la structure des cellules de Langerhans dans la lèpre humaine ont rendu tout à fait appropriées les observations de ces cellules chez le tatou. Des cellules claires avec des caractéristiques ultrastructuralcs typiques des cellules de Langerhans ont été observées dans l'épiderme normal du tatou dans toutes les régions cutanées examinées (abdomen, menton, oreille et cuisse), mais en nombre moindre que dans la peau humaine. Ces observations de départ sont importantes pour des études ultérieures sur le rôle des cellules de Langerhans dans l'immunité à médiation cellulaire chez des tatous avec une lèpre acquise de manière naturelle ou expérimentale.
En vista de la importancia del armadillo de 9 bandas (Dasypus novemcinctus) en las investigaciones sobre la lepra decidimos estudiar la ultraestructura de la epidermis normal en esta especie. En la piel de los armadillos se identificaron los 3 tipos celulares básicos de la epidermis humana: queratinocitos, melanocitos, y células de Langerhans. El papel de las células de Langerhans en la inmunidad celular y la descripción de los cambios en el número y la estructura de estas células en la lepra de los humanos hace que el estudio de estas células en el armadillo sea un aspecto sumamente relevante. Se observaron células con las características ultraestructureales típicas de las células de Langerhans en la epidermis normal del armadillo de todas las áreas investigadas (abdomen, cachete, oreja y pierna) aunque su número fue menor que el correspondiente a la piel humana. Estos hallazgos básales podrían ser de valor cuando se estudie el papel de las células de Langerhans en la piel de los armadillos con lepra natural o experimental.

CLINICAL NOTES

12- Discoid lupus erythematosus and lepromatous leprosy

Sebastian Lucas; Dirk Landwehr; Sebastian Lucas


CORRESPONDENCE

14- Leprosy and AIDS in the Amazon basin

Antonio Pedro M. Schettini; Jonas Ribas; Paula F. Bessa Rebello; Carla Barros da Rocha Ribas; Maria da Conceição A. Schettini


BOOK REVIEWS

NEWS AND NOTES

CURRENT LITERATURE

ACKNOWLEDGMENT

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