International Journal of Leprosy and other Mycobacterial Diseases

On a mené en Corée, aux Philippines et en Thailande, des essais de chimiothérapie chez des malades lépromateux, au moyen de diverses combinaisons de médicaments anti-lépreux existants. L'objectif général de ces essais était de déterminer les posologies les plus efficaces et les mieux adaptées pour l'application sur le terrain.
Les malades lépromateux ont été divisés en deux groupes. Le groupe I comprenait des malades nouveaux et non traités, infectés par des souches de Mycobacterium leprae sensibles à la dapsone; le groupe II consistait en malades ayant récidivé et présentant une affection résistante à la dapsone. Quatre posologies différentes ont été administrées à chacun de ces deux groupes pendant 5 ans. La comparaison entre les différentes posologies a pris en compte l'efficacité contre la lèpre, la tolérance au médicament, l'acceptabilité, la facilité d'application sur le terrain, et les contraintes économiques.
Aucune différence significative n'a été notée entre les diverses posologies pour autant que l'on puisse en juger par la réduction de l'index bactériologique (BI), par la réponse clinique, et par les modifications notées dans l'index biopsique. C'est seulement avec des posologies contenant de la prothionamide et de la rifampicine que l'on a constaté des effets toxiques. Les posologies utilisées étaient acceptables pour les malades. Toutes se sont révélées pratiques quant à l'application sur le terrain. On a observé que la clofazimine, même à doses faibles, réduisait la fréquence et diminuait la gravité de l'érythème noueux lépreux. On recommande dès lors d'utiliser sur le terrain une posologie polychimiothérapique qui soit efficace tant chez les nouveaux cas que chez les récidives de lèpre lépromateuse, sans égard pour la sensibilité à la dapsone. Compte tenu de la priorité du problème, ces diverses posologies ne sont pas trop coûteuses dans les trois pays considérés.

Se realizó un programa de tratamiento conjunto, con varias combinaciones de drogas antileprosas, en Corea, Filipinas y Tailandia. El objetivo general del ensayo fue el determinar el esquema de tratamiento más efectivo para su aplicación en el campo. Los pacientes lepromatosos se dividieron en 2 grupos: el grupo I estuvo constituido por pacientes no tratados, infectados con Mycobacterium leprae sensible a la dapsona; el grupo II consistió de pacientes recurrentes, con enfermedad resistente a la dapsona. A cada grupo se le administraron 4 esquemas diferentes de tratamiento durante 5 años. La comparación entre los esquemas de tratamiento se basó en la eficacia antileprótica, la seguridad de las drogas, la aceptabilidad, la practicabilidad en el campo, y la factibilidad económica.
A juzgar por la reducción en el índice bacteriano (IB), la respuesta clínica, y el cambio en la biopsia, no se notaron diferencias significativas entre los diversos esquemas utilizados. Solo se vio cierta toxicidad en el esquema que contenía protionamida y rifampina. Los esquemas de tratamientos fueron aceptables por los pacientes y todos resultaron prácticos para su uso en el campo. La clofazimina, aún en dosis bajas, suprimió la frecuencia y severidad del eritema nodoso leproso. Para su uso en el campo se recomienda un esquema con múltiples drogas contra casos nuevos y recurrentes de lepra, ya sean sensibles o resistentes a la dapsona. El costo de los esquemas de tratamiento está dentro de las posibilidades de los 3 países involucrados.

An cours d'un premier essai clinique des dérivés de la fluoroquinolone dans la lèpre, on a traité par la pefloxacine à raison de 400 mg deux fois par jour pendant 6 mois, dix malades atteints de lèpre lépromateuse et non traités antérieurement. Environ les deux cinquièmes de ces malades présentaient une résistance primaire à la dapsone; tous étaient néanmoins susceptibles à la rifampicine. Chez tous les malades, on a observé une amélioration clinique nette dans les deux mois ayant suivi le début du traitement. Au cours de la même période, l'index morphologique avait également diminué de manière dramatique rejoignant les valeurs de référence. La rapidité de l'effet bactéricide, mesurée par des inoculations en série du coussinet plantaire de la souris, a été démontrée, vu qu'environ 99% des bacilles étaient tués au cours des deux premiers mois de traitement. Toutefois, on n'a constaté qu'une réduction modérée de la charge bactérienne en terme d'index bactériologique et de nombre de bacilles acidorésistants par mg de tissu. Les effets secondaires étaient mineurs; les malades ont bien toléré le traitement.

En un programa preliminar de tratamiento con un derivado de fluoroquinolona, 10 pacientes lepromatosos sin tratamiento previo, 4 de ellos con resistencia primaria a la dapsona pero todos susceptibles a la ritampina, se trataron con 400 mg de pefloxacina dos veces al dia durante 6 meses. En los 10 pacientes se observó una clara mejoría clínica a los 2 meses de iniciado el tratamiento y una drástica disminución en el indice morfológico. Los rápidos efectos bactericidas, medidos por inoculación seriada en la almohadilla plantar del ratón, mostraron que cerca del 99% de los bacilos fueron muertos durante los primeros dos meses del tratamiento. Sin embargo, la carga bacteriana, en términos de índice bacteriano, y el número de bacilos ácidoresistentes por mg de tejido, resultaron solo moderadamente reducidos. Los efectos colaterales fueron moderados y los pacientes toleraron bien el tratamiento.

Dans un projet sur le terrain, on a entrepris une étude afin d'évaluer l'incidence et le profil clinique des récidives qui surviennent chez des malades atteints de lèpre paucibacillaire, après un traitement par des doses adéquates de polychimiothérapie (MDT). Parmi les 1509 malades paucibacillaires qui avaient reçu 6 doses ou davantage de MDT (posologie de l'OMS), 85 ont présenté des récidives. Le taux de récidive a été de 5,63% (17,5 pour mille personne/années à risque). Ces récidives comprenaient douze cas qui témoignaient des caractéristiques d'une réaction réverse. Soixante dixneuf pour cent des malades ont présenté des lésions cutanées lors de la récidive. Le taux de récidive a été plus élevé que dans les cas dimorphes et que chez les malades qui présentaient davantage de lésions. Ce taux était plus faible chez les patients ayant reçu de la dapsone pour au moins 6 mois après l'interruption de la polychimiothérapie. Soixante quatorze pour cent des récidives ont été détectées entre 7 et 24 mois. On estime que des critères cliniques uniformes devraient être établis pour diagnostiquer les récidives. Plutôt que de s'en tenir à une durée fixe de polychimiothérapie, il faudrait individualiser la thérapeutique, car on obtiendrait vraisemblablement ainsi des taux de guérison satisfaisants, avec moins de récidives.

Se realizó un estudio de campo para establecer la incidencia de recaídas y su perfil clínico, en pacientes con lepra paucibacilar después de administrar una terapia adecuada con múltiples drogas (TMD). De los 1509 pacientes paucibacilares que habían recibido no menos de 6 dósis con múltiples drogas (MD) (esquema de la OMS), 85 recayeron; una incidencia de recaída del 5.63% (17.5/1000 personas en riesgo). Estas recaídas incluyeron 12 casos con las características de una reacción reversa. El 79% de los pacientes recayeron con lesiones en la piel. La incidencia de recaídas fue mayor en los casos limítrofes y en aquellos con más lesiones, y fue menor en aquellos que habían recibido dapsona cuando menos 6 meses después de terminar la TMD. El 74% de las recaídas se detectó entre 7 y 24 meses de seguimiento. Pensamos que deben formularse criterios clínicos uniformes para el diagnóstico de las recaídas. La terapia individualizada más que el tratamiento general con MD por un tiempo preestablecido, aseguraría mejores niveles de curación y menos recaídas.

Au cours de deux années, entre 1984 et 1986, on a procede à des examens cliniques pour la lèpre et à des dosages des anticorps IgM à 1'antigène phénoglycolipidique-I (APGL-I) dans le sérum, chez les habitants d'un village de Papouasie Nouvelle-Guinée ayant une prevalence três élevée de lèpre. En 1984, les taux sériques d'APGL-I étaient élevés chez 15% des sujets ne présentant pas de signe clinique pour la lèpre; la prévalence de la séropositivité n'était pas significativemcnt différente chez des individus en contact domiciliaire avec des malades de la lèpre, et chez les autres. En 1986, la prevalence de taux élevés d'APGL-I sérique chez les individus indemnes de lèpre était montée à 23%. L'incidence de virage sérique pour APGL-I de négatif à positif, était de 9,5% par an (95/1000 personnes année) chez les 253 personnes étudiées en 1984 et revues en 1986. Au cours de la même période, 27 des 40 individus sans signes cliniques de lèpre (67%) ont témoigné d'un virage de positif à négatif. Le taux de séroconversion positive dans cette communauté était plus élevé que l'incidence de la lèpre clinique (11,2/1000 personne-années) au cours de la même période. Toutefois, l'élévation des taux sériques d'APGL-I ne s'est pas révélée être un indice de prédiction pour le développement de la maladie au cours des deux années suivantes, car il n'était pas associé avec l'infection clinique. La signification d'une séropositivité persistante, observée chez 14 (5%) des individus sans lèpre, reste à expliquer.

Entre 1984 y 1986, la población de una region con lepra hiperendémica en Papua, Nueva Guinea, se examino repetidamente para buscar evidencias clínicas de lepra y anticuerpos séricos contra el glicolípido fenólico-1 (AGLF I). En 1984, los AGLF-I estuvieron elevados en cl 15% de los sujetos sin lepra clinica, y la prevalencia de seropositividad no fue significativamente diferente en sujetos convivientes con lepra. En 1986, la prevalência de AGLF-I elevados en sujetos libres de lepra aumento al 23%. La incidencia, de seroconversión de AGLF-I negativos a AGLF-I positivos, fue de 9.5% por año (95/1000 personas/año) en 253 sujetos estudiados entre 1984 y 1986. Durante el mismo periodo, 27 de 40 (67%) sujetos libres de lepra revirtieron de positivos a negativos. El grado de seroconversion positiva en la comunidad fue más alta que la incidencia de lepra clinica (11.2/1000 personas/ año) en el mismo período. Sin embargo, la elevación en los AGLF-I séricos no estuvo asociada con la enfermedad clínica y no sirvió para predecir el desarrollo de la enfermedad en los 2 anos de estudio. Es incierto el significado de la serpositividad persistente encontrada en 14 (5%) dc los sujetos libres de lepra clínica.

On a observé que les complexes immuns circulants isolés sous la forme de précipitat de polyéthilène glycol (PEG) provenant de malades atteints de différentes formes de lèpre, agissaient comme des activateurs efficaces des voies métaboliques alternatives du complément. Les précipitats PEG recueillis à partir de malades souffrant des formes BL/LL de lèpre ou bien de sujets atteints d'érythème noueux lépreux, activaient efficacement à la fois la voie métabolique classique et la voie alternative du complément. Par contre les précipitats PEG provenant de sujets TT/BT ou de malades atteints de lèpre tuberculoïde dimorphe en réaction, n'activaient que la voie métabolique alternative du complément; ils n'avaient pas d'action sur la voie classique. Aucune différence significative n'a été constatée entre les précipitats PEG provenant de malades TT/BT ou BL/LL, en réaction ou sans réaction, quant à leur capacité d'activer le complément.

Se eoncontró que los complejos inmunes circulantes aislados del suero de diferentes tipos de lepra por precipitación con polietilén glicol (PEG), fueron eficientes activadores de la vía alterna del complemento. Los precipitados-PEG de pacientes con lepra BL/LL y de pacientes con eritema nodoso leproso activaron eficientemente tanto la vía clásica como la vía alterna del complemento. Los precipitados-PEG de pacientes con lepra TT/BT y BT en reacción, activaron solo la vía alterna pero no la vía clásica del complemento. No se observaron diferencias significativas entre los precipitados-PEG de pacientes TT/BT y BL/LL reaccionales y no reaccionales, en su capacidad de activar al complemento.

Sur 255 patients souffrant de la maladie de Hansen, on a observé chez 12% d'entre eux une pression intraoculaire faible (< 7 mm Hg). Une corrélation a été constatée entre une faible pression intraoculaire d'une part, et d'autre part une kératite avasculaire ou de l'iritis. On a également relevé que les malades ayant des pressions intraoculaires faibles présentaient des modifications anormalement prononcées de cette pression oculaire lors de changements posturaux. On émet dès lors l'hypothèse que des anomalies dans l'innervation autonome du segment antérieur de l'oeil pourraient être en relation avec des anomalies de la pression intraoculaire. Des investigations supplémentaires dans ce domaine seraient utiles pour accroître notre connaissance, non seulement de la patho-physiologie de la maladie de Hansen, mais également des mécanismes qui déterminent l'homéostase de la pression intraoculaire.

Analizamos retrospectivamente a 255 pacientes con la enfermedad de Hansen y encontramos una baja presión intraocular (< 7 mm Hg) en 12% de ellos. Demostramos una correlación entre baja presión intraocular y keratitis c iritis avascular. También encontramos que los pacientes con baja presión intraocular tenían cambios posturales anormalmente grandes en la presión intraocular. Especulamos que las anormalidades en la inervación autónoma del segmento anterior del ojo pueden estar relacionadas con las anormalidades en la presión intraocular. Una mayor investigación en esta línea puede mejorar nuestro conocimiento no solo de la patofisiología de la enfermedad de Hansen sino también de los mecanismos que regulan la homeostasis de la presión intraocular.

On a observé que la voie choisie pour l'immunisation joue un role important pour decider de la réponse des cellules-T à cette immunisation par des vaccins bactériens tués. Les mycobactéries à croissance lente sont immunogènes tant par la voie intrapéritéonéale (i.p.) que par la voie intradermique (i.d.). Les mycobactéries à croissance rapide ne sont immunogènes que par la voie i.d.
L'état de non réponse constaté à la suite de l'immunisation i.p. par Mycobacterium vaccae peut être corrigé par le traitement avant immunisation des souris par le poly I : poly C ou par l'indomédacine. On sait que le poly I : poly C, qui est un inducteur de l'interferon, de même que i'indomethacine, qui est un inhibiteur des prostaglandines. amplifient l'expression des glycoprotéines du complexe majeur d'histocompatibilité. Vu que les cellules qui présentent l'antigène, à savoir les macrophages péritéonéaux, jouent un rôle tellement important pour la présentation de l'antigène, on en a conclu que l'incapacité des souris à répondre à M. vaccae lors d'une immunisation par voie i.p., est vraisemblablement due à une présentation defective des antigènes bactériens par les macrophages. Ces observations sont importantes, car on a signalé que M. leprae était antigéniquement similaire à M. vaccae, et par ailleurs la réponse des souris à l'immunisation i.p. par l'un et l'autre de ces types de mycobactéries est très semblable.

Se observó que la ruta de inmunización juega un papel importante en el resultado de la inmunización con vacunas micobacterianas muertas. Ya antes reportamos que las micobacterias de crecimiento lento fueron inmunogénicas tanto por la via intraperitoneal (i.p.) como por la vía intradérmica (i.d.). En contraste, las micobacterias de crecimiento rápido solo fueron inmunogénicas por la vía intradérmica. Ambos tipos de micobacterias generaron la clásica supresión mediada por células T Lyt-2 positivas después de la inmunización i.p. pero no después de la inmunización i.d. En el caso de micobacterias de crecimiento lento, la supresión mediada por LcT fue solo un componente de la respuesta generada después de la inmunización i.p. En contraste, en el caso de Mycobacterium vaccae y las otras de crecimiento rápido, la supresión mediada por células T fue la respuesta predominante a la inmunización i.p. La supresión mediada por células T generada por inmunización i.p. exhibió rectivicad cruzada, el espectro de la cual fue dependiente de la dosis de inmunización.

Il est apparu que la voie d'immunisation joue un rôle important dans le résultat de cette immunisation lorsqu'elle est pratiquée avec des vaccins mycobactériens tués. On a rapporté précédemment que les bacilles à croissance lente étaient immunogènes, tant par voie intrapéritonéale que par voie intradermique. Par contre, les bacilles à croissance rapide ne sont immunogènes que par voie intradermique. Tant les bacilles à croissance rapide que ceux à croissance lente ont entraîné après immunisation intrapéritonéale la suppression bien connue des mécanismes immunologiques sous la dépendance des celules-T positives pour l'antigène spécifique Lyt-2. Cette suppression n'a pas été observée après immunisation par voie intradermique. Dès lors, lorsqu'il, s'agit des bacilles à croissance lente, la suppression impliquant les cellules-T ne constitue qu'un élément de la réponse immune induite par l'immunisation intrapéritéonéale. Par contre, dans le cas de Mycobacterium vaccae, et des autres bactéries à croissance rapide, la suppression des cellules-T constituait Ia réponse principale après immunisation intrapéritéonéale. La suppression induite par l'immunisation intrapéritéonéale produit des phénomènes de réactivité croisée dont le spectre dépend de la dose utilisée pour cette immunisation.

Se observó que la ruta de inmunización juega un papel importante en el tipo de respuesta mediada por células T generada por administración de vacunas micobacterianas muertas. Se encontró que las micobacterias de lento crecimiento son inmunogénicas cuando se administran tanto por la ruta intraperitoneal (i.p.) como por la intradérmica (i.d.); las micobacterias de crecimiento rápido solo fueron inmunogénicas por la ruta i.d. El estado de falta de respuesta que sigue a la inmunización por vía i.p. con Mycobacterium vaccae pudo corregirse por tratamiento de los ratones con poli I: poli C, o con indometacina, antes de la inmunización. Tanto el poli I: poli C, un inductor de interferon, como la indometacina, un inhibidor de prostaglandinas, se sabe que incrementan la expresión de glicoproteínas del complejo mayor de histcompatibilidad. Puesto que éstas son tan importantes en la preparación del antígeno, se concluyó que la incapacidad de los ratones para responder al M. vaccae por la ruta i.p. se debe, probablemente, a la defectuosa presentación de los antígenos bacterianos por los macrófagos peritoneales. Estos hallazgos son significantes porque se ha reportado que M. leprae es antigenicamente similar a M. vaccae. y la respuesta de los ratones a la inmunización i.p. con estas 2 micobacterias es también muy similar.

On a comparé l'efficacité de la présentation des antigènes par les cellules péritéonéales et par les cellules de rate irradiée, en utilisant des cellules-T sensibilisées à Mycobacterium tuberculosis et à M. vaccae ainsi que des sonicats correspondants, comme antigènes dans une épreuve de transformation lymphocitaire in vitro. Avec l'un et l'autre de ces antigènes, les cellules splecniques irradiées ont assuré cette présentation avec une efficacité raisonnable. Néanmoins, lorsqu'on utilisait des cellules péritéonéales pour présenter les antigènes, seule une réponse proliferative contre le sonicat de M. tuberculosis s'est révélée satisfaisante. La prolifération des cellules-T sensibilisées à M. vaccae était très faible lorsque l'antigène était présenté par les cellules péritéonéales. Un traitement préalable des souris par le poly I : poly C, avant la récolte des cellules péritéonéales, a signilicativement augmenté l'efficacité de ces cellules pour la présentation des antigènes avec les sonicats de M. vaccae. Une réponse proliferative maximale a été obtenue lorsqu'on utilisait des cellules péritéonéales de souris ayant reçu deux et trois doses de poly I : poly C à 24 heures d'intervalle. On a observé que les cellules péritéonéales de souris traitées par le poly I : poly C témoignaient d'une stimulation aux cellules-T sensibilisées spécifiquement à M. vaccae. même lorsqu'elles étaient fixées par la paraformaldehyde. Sur base de ces données on conclut que l'incapacité des souris à répondre à M. vaccae lors d'une immunisation intrapéritéonéale est la conséquence d'une déficience dans la présentation de l'antigène M. vaccae.

Mediante un ensayo de proliferación in vitro de linfocitos se comparó la eficiencia presentadora de antígeno de las células peritoneales y de las células irradiadas del bazo de ratón. Se usaron células T preestimuladas con Mycobacterium tuberculosis y M. vaccae y los correspondientes antigenos sonicados. La eficiencia presentadora de antígeno de las células irradiadas del bazo fue razonablemente buena con ambos antígenos. Sin embargo, con las células peritoneales como presentadoras de antigeno, sólo fue buena la respuesta contra el sonicado de M. tuberculosis. La proliferación de células T preestimuladas con M. vaccae fue muy pobre cuando el antígeno fue presentado por las células peritoneales. El tratamiento de los ratones con poli I: poli C antes de cosechar las células peritoneales, dió como resultado una notable mejoría en su eficiencia presentadora de antígeno de M. vaccae; la máxima respuesta proliferativa se obtuvo con células peritoneales de animales que recibieron 2 y 3 dosis de poli I: poli C, una cada 24 horas. Aún las células peritoneales fijadas con paraformaldehído de los animales tratados con poli I: poli C, estimularon eficientemente a las células T preestimuladas con M. vaccae. Con baso en estos datos se concluyó que la falla de los ratones para responder al M. vaccae por la inmunización intraperitoneal es el resultado de Ia pobre eficiencia en la presentación de antígeno de M. vaccae.

Chez huit singes mangabey (Cercocebus atys), on a déterminé au moyen d'une méthode ELISA les taux d'anticorps IgG et IgM au lipoarabinomannan mycobactérien (LAM), avant inoculation expérimentale par Mycobacterium leprae, et ensuite à intervalles répétés après cette inoculation. Des taux élevés d'IgG-LAM étaient décelables avant l'inoculation; ces taux ont ensuite augmenté chez les cinq singes ayant développé des formes lépromateuses (LL) de la lèpre. Des taux plus faibles d'IgG anti-LAM ont été relevées chez les deux singes mangabey qui avaient développé respectivement une lèpre indéterminée, et une lèpre tuberculoïde de type névritique, de même que chez un singe qui était résistant à la lèpre. Les taux d'IgM anti-LAM étaient proches de zéro avant inoculation par M. leprae, et ceci chez les huit animaux. Ces taux ont alors augmenté de manière significative après l'inoculation chez trois animaux susceptibles à la lèpre lépromatcusc; ils sont retournés à des niveaux proches de zéro chez tous les animaux dans les trois années qui ont suivi.

Les taux d'anticorps antiLAM semblent constituer un indicateur peutêtre intéressant de la susceptiblité à la lèpre. Lorsqu'on les mesure de manière longitudinale, en même tempsque les taux d'anticorps à l'antigène phénoglycolipidique-I spécifique pour M. leprae, ils pourraient permettre de déceler des infections précliniques à M. leprae chez des individus à haut risque.

Usando un método inmunoenzimático (ELISA) se determinaron los niveles de anticuerpos IgG e IgM contra la lipoarabinomanana (LAM) micobacteriana en 8 monos mangabey pardos (Cercocebus atys) antes y a intervalos después de la inoculación experimental con Mycobacterium leprae. En 5 monos que desarrollaron lepra lepromatosa se encontraron niveles elevados de IgG anti-LAM antes de la inoculación con M. leprae y éstos aumentaron después de la infección; en 2 monos que desarrollaron lepra indeterminada a tuberculoide/neurítica y en un mono que fue resistente a la lepra, se observaron niveles más bajos de IgG anti-LAM. Los niveles de IgM anti-LAM fueron cercanos a cero en 8 monos antes de la inoculación con M. leprae, en 3 animales susceptibles (lepromatosos) los niveles de IgM aumentaron significativamente después de la inoculación y regresaron a valores cercanos a cero en todos los animales dentro de los siguientes 3 años.
Los anticuerpos anti-LAM parecen ser potencialmente valiosos como indicadores de susceptibilidad a la lepra, y cuando se miden paralelamente con los anticuerpos antiglicolipido fenólicoI del M. leprae, resultan adecuados para detectar infecciones preclinicas por M. leprae en individuos de alto riesgo.

Plusieurs lots d'extraits sans cellule de Mycobacterium leprae obtenus chez le tatou ont été analyses par la méthode SDS-PAGE, et par l'"immunoblotting" avec des anticorps monoclonaux. La présence ou l'absence d'inhibiteurs de la protéase avaient un effet prononcé sur les antigènes protéiniques, et particulièrement sur l'antigène 65-kDa. En l'absence d'inhibiteurs de la protease, on a observé des differences à la fois quantitatives et qualitatives entre les différents lots des extraits de M. leprae.

Se prepararon varios lotes de extractos de Mycobacterium leprae aislados de armadillos, se fraccionaron por clectroforesis en gel de poliacrilamida (SDS-PAGE) e inmunoelectrotransferencia, y se hicieron reaccionar con anticuerpos monoclonales. La presencia o ausencia de inhibidores de proteasas tuvo un profundo efecto sobre los antígenos proteicos, principalmente sobre el antígeno de 65 kDa. En ausencia de inhibidores de proteasas hubieron diferencias cuali-y cuantitativas entre los diferentes lotes de los extractos de M. leprae.