Vol. 61 N° 1 - Jan/Feb/Mar - 1993

ORIGINAL ARTICLE

1- Problems of leprosy relapse in China

Huan-Ying Li


The proportion of relapses among all patients detected each year increased steadily since the initiation of the national leprosy control program in China with dapsone monotherapy in 1955, reaching 18%-24% in the more leprosy-endemic provinces along the coast. Relapses were also reported in the formerly rifampin-plus-dapsone-treated patients. So far, only three paucibacillary relapses after 6 months of multidrug therapy (MDT) have been reported, and these were due to misclassification at the time of diagnosis.
A short course of MDT should be given to all formerly dapsone- and/or rifampinplus-dapsone-cured patients for the prevention of relapse. If not, they should be screened every 1 to 2 years for any possible signs of relapse, and MDT given when needed.
La proportion de rechutes parmi l'ensemble des patients détectés chaque année a augmenté régulièrement depuis la mise en route en 1955 du programme national de lutte contre la lèpre en Chine, basé sur la dapsone en monothérapic, pour atteindre 18 à 24% dans les provinces côtières à endémie lépreuse plus élevée. Des rechutes ont également été rapportées parmi les patients traites antérieurement par la combinaison rifampicinc + dapsone. Jusqu'à présent, seulement trois rechutes paucibacillaircs après une polychimiothérapie (PCT) de six mois ont été rapportées, et celles-ci étaient DUCS à une mauvaise classification au moment du diagnostic.
Un traitement court de PCT devrait être donné à tous les patients guéris traités antérieurement par dapsone et/ou rifampicinc + dapsone, pour la prévention des rechutes. Dans le cas contraire, ils devraient être examinés tous les un à deux ans pour détecter les signes de rechute, et mis sous PCT quand nécessaire.
La incidencia de recaídas entre todos los pacientes detectados cada año en China ha aumentado sostenidamente desde el inicio en 1955, del programa de control de la lepra con dapsona, alcanzando niveles del 18% al 24% en las provincias de mayor endemia distribuidas a lo largo de la costa. También se reportaron recaídas en los pacientes anteriormente tratados con rifampina más dapsona. Hasta ahora, sólo se han reportado 3 recaídas paucibacilares después de 6 meses de tratamiento con poliquimioterapia (PQT) pero estos casos, en realidad se clasificaron erróneamente como paucibacilares en el momento del diagnóstico.
Todos los pacientes curados, inicialmente tratados con dapsona y/o rifampina más dapsona, deberían recibir un corto tratamiento con PQT para prevenir las recaídas. Si no, los pacientes deberían ser examinados cada 1-2 años para detectar cualquier signo de recaída, y recibir la PQT en el momento que fuera necesario.

2- Clinical features and outcome of reversal (type 1) reactions in Hyderabad, India

Diana N. J. Lockwood; Solomon Vinayakumar; John N. A. Stanley; Keith P. W. J. McAdam; M. Joseph Colston


A retrospective survey of the notes on all patients attending Dhoolpet Leprosy Research Center, India, during 1985 was done to establish the frequency, timing, and clinical features of reversal (type 1) reactions; 494 case notes were examined and clinical evidence of a reversal reaction was found in 44 cases (10.9%). Reactions were most common in borderline patients, with 11.4% and 14.8% of borderline tuberculoid (BT) and borderline lepromatous (BL) patients developing reactions, respectively. Presentation in reaction was frequent with 47.5% of reactional patients having signs of a reversal reaction at the time of their first visit to the Dhoolpet clinic; 50% of skin reactions developing in patients on antileprosy treatment occur within the first month of treatment. Neurological reactions occur later and over a longer time course. Late reactions may occur up to 6 ½ years after the start of treatment. Further reactional episodes occurred in 31.8% of the patients, and may be repeated. Steroid treatment produced improvement of both skin lesions and neuritis, but improvement in clinical signs and symptoms occurred in only 50% of the neuritic episodes.
Nous avons réalisé une étude rétrospective des dossiers de tous les patients fréquentant le "Dhoolpet Leprosy Research Center" en Inde en 1985 pour établir la fréquence, le moment et les caractéristiques clinques des réaction reverses (type 1); 494 dossiers ont été examinés et on a trouvé une évidence clinque de réaction réverse dans 44 cas (10,9%). Les réactions étaient les plus fréquentes chez les patients borderlines, avec respectivement 11,4% et 14,8% des patients borderline tuberculoides (BT) et borderline lépromateux (BL) développant des réactions. Parmi les patients qui ont présenté une réaction, 47,5% avaient des signes de réaction reverse au moment de leur première visite à la clinque de Dhoolpet; 50% des réactions cutanées se développant chez les patients en traitement anti-Icpreux surviennent au cours du premier mois de traitement. Les réactions neurologiques surviennent plus tardivement, et s'étalent sur une plus longue période. Des réactions tardives peuvent survenir jusqu'à 6 ½ ans après le début du traitement. Des épisodes réactionncls ultérieurs sont survenus chez 31,8% des patients, et peuvent se répéter. Un traitement stéroide produit une amélioration des lésions aussi bien cutanées que nerveuses, mais l'amélioration des signes clinques et des symptômes est survenue dans seulement 50% des épisodes névritiques.
Se hizo un estudio retrospectivo de todos los pacientes atendidos durante 1985 en el Dhoolpet Leprosy Research Center de la India para establecer la frecuencia, el tiempo de aparición, y las características clínicas de las reacciones reversas del tipo 1. Se examinaron 494 casos, encontrándose evidencias de reacción reversa en 44 de los mismos (10.9%). Las reacciones fueron más comunes en los pacientes con lepra intermedia (11.4% en los casos BT y 14.8% en los BL). El 47.5% de los pacientes tuvieron signos de reacción reversa en el tiempo de su primera visita a la clínica Dhoolpet; el 50% de las reacciones en piel ocurrieron durante el primer mes de tratamiento antileproso. Las reacciones neurológicas ocurrieron después y a lo largo de un periodo más extenso de tiempo. Las reacciones tardías pueden ocurrir hasta 6.5 años después de comenzar el tratamiento. El 31.8% de los pacientes presentaron episodios reaccionales adicionales, algunos de repetición. El tratamiento con esteroides produjo mejoría tanto de las lesiones en piel como de las neuritis, pero la mejoría en los síntomas y signos clínicos sólo ocurrió en el 50% de los episodios neuríticos.

3- Effect of hand soaking on sensory testing

David M. McAuley; Peter A. Ewing; Jayanth K. Devasundaram


This study investigates the effect of hand soaking on sensory testing scores in 58 patients with leprosy. Sensation was tested with Semmes-Weinstein monofilaments and scored. Patients were tested before and after soaking their hands in water for 30 minutes. A statistically significant improvement in sensory testing scores for individual nerve territories was noted. The importance of these findings should be considered when using sensory testing as an evaluative tool for nerve damage in leprosy.
Cettte étude analyse l'effet de l'humidification des mains sur les scores btenus aux tests de sensibilité chez 58 malades de la lèpre. La sensibilité a été testée à l'aide de monofilaments de Semmes-Weinstein, et un score a été donné. Les patients ont été testés avant et après humidification de leurs mains dans l'eau durant 30 minutes. On a noté une amélioration statistiquement significative des scores des tests de sensibilité pour des territoires nerveux individuels. L'importance de ces observations devrait être prise en considération quand on utlise les tests de sensibilité pour évaluer les dommages nerveux dans la lèpre.
En este estudio se investigó cl efecto de remojar las manos sobre los registros de las pruebas sensoriales en 58 pacientes con lepra. Las pruebas sensoriales se hicieron usando los microfilamentos de Semmes-Weinstein, antes y después de que los pacientes hubieron remojado sus manos en agua durante 30 min. Se notó una mejoría, estadísticamente significativa, en los registros sensoriales de territorios nerviosos individuales. Consideramos que estos hallazgos deben tomarse en cuenta cuando se usan las pruebas sensoriales para evaluar el daño de los nervios en la lepra.

4- Cataract surgery in a leprosy population in Liberia

Joseph Frucht-Pery; Sandy T. Feldman


In Liberia, 43 eyes of 30 patients with ocular leprosy underwent cataract extraction; 33 eyes had extracapsular cataract extraction (ECCE) and 10 eyes had intracapsular cataract extraction (ICCE). ICCE was performed in eyes with poor visualization of the anterior chamber. In 95% of the eyes, the postoperative vision improved by 2 Snellen lines or more, but functional visual acuity (better than 20/200) was achieved in only 65% (82% post-ECCE and 10% post-ICCE). Fewer postoperative complications were observed after ECCE. These findings may have been related to less ocular involvement by leprosy preoperatively. ECCE should be attempted when the visualization of the anterior chamber is fair.
On a opéré pour cataracte au Libéria 43 yeux de 30 malades de la lèpre; on a réalisé pour 33 yeux une extraction extracapsulairc de la cataracte (EECC) et pour 10 yeux une extraction intracapsulaire (EICC). L'EICC a été réalisée pour les yeux où la chambre antérieure était mal visualisée. Pour 95% des yeux, la vision post-opératiorc s'est améliorée d'un score de 2 lignes Snellen, mais l'acuité visuelle fonctionnelle (plus de 20/200) n'a été atteinte que dans 65% des cas (82% après EECC et 10% après EICC). On a observé moins de complications post-opératoires après EECC. Ces observations pourraient être liées à un moindre envahissement oculaire par la lèpre en pré-opératoire. L'EECC devrait être tentée lorsque la visualisation de la chambre antérieure est convenable.
En Liberia, 43 ojos de 30 pacientes con lepra ocular se sometieron a extracción de cataratas; 33 ojos tuvieron extracción extracapsular de catarata (EECC) y 10 ojes tuvieron extracción intracapsular de catarata (EICC). La EICC se efectuó en ojos con pobre visualización de la cámara anterior. En el 95% de las ojos la visión postoperativa mejoró en 2 lineas Snellen o más, pero la agudeza visual funcional (mejor de 20/ 200) sólo se alcanzó en el 65% de los casos (82% post-EECC y 10% post-EICC). También se observó que las menores complicaciones postoperatorias ocurrieron después de la EECC; ésto pudo haber estado en relación con menos afección ocular antes de la operación. La EECC debe intentarse cuando la visualización de la cámara anterior es buena.

5- Fixed duration MDT in paucibacillary leprosy (classical and modified)

Nitin J. Nadkarni; Antonio Grugni; Manjunath S. Kini


We analyzed the records of 1022 patients of paucibacillary leprosy who had received either 6 doses of WHO-MDT alone ("classical" MDT, 668 patients) or had post-MDT dapsone for at least 6 months ("modified" MDT, 354 patients). The duration of posttherapy surveillance ranged f rom 6 months to 7 years (mean 20.4 months). We found that the incidence of unfavorable events was significantly higher with the classical regimen when patients were graded as active at the end of the fixed duration regimen, especially when patients with > 2 lesions were considered. In the patients who were graded as inactive at the end of 6 doses, there was a slight excess of unfavorable events in the modified regimen, although not statistically significant. No correlation was found between unfavorable events and the regularity of treatment or the lepromin status. Overall, the incidence of adverse events was higher in patients with multiple lesions, and more than 90% of the adverse events occurred during the first 2 years of follow up. It is felt that 6 doses of MDT is adequate in the majority of patients who have few lesions or who have become inactive at the end of the treatment period. However, caution should be exercised in those with multiple lesions or in those considered active at the end of 6 doses.
Nous avons analysé les dossiers de 1022 patients atteints de lèpre paucibacillaire qui avaient reçu soit 6 doses de PCT-OMS seule (PCT "classique." 668 patients), soit de la dapsone après la PCT pour au moins 6 mois (PCT "modifiée," 354 patients). La durée de la surveillance post-thérapeutique s'est étalée de 6 mois à 7 ans (moyenne 20,4 mois). Nous avons trouvé que l'incidence d'événements défavorables était SIGNIFICAtivement plus élevée avec le régime classique lorsque les patients étaient notés comme "actifs" à la lin du traitement de durée fixe, particulièrement en ce qui concerne les patients qui présentaient plus de deux lésions. Chez les patients notés comme "inactifs" après les 6 doses, il y avait un léger excès, bien que non statistiquement significatif, d'événements défavorables pour le régime modifié. Aucune correlation n'a été trouvée entre les événements défavorables et la régularité du traitement ou le statut à la lépromine. Au total, l'incidence d'événements défavorables était plus élevée chez les patients présentant des lésions multiples, et plus de 90% des événements défavorables sont survenus au cours des deux premières années de suivi. Il nous semble que 6 mois de PCT sont suffisants pour la majorité des patients qui présentent peu de lésions ou qui sont devenus inactifs à la fin de la période de traitement. Cependant, il faudrait être prudent pour les patients qui présentent des lésions multiples ou ceux considérés actifs à la fin des 6 doses.
Se analizaron los registros de 1022 pacientes con lepra paucibacilar que habían recibido 6 dosis de la poliquimioterapia recomendada por la OMS (PQT clásica, 668 pacientes), o la PQT seguida por al menos 6 meses de tratamiento con dapsona (PQT modificada, 345 pacientes). La duración de la vigilancia posterior a la terapia osciló de 6 meses a 7 años (media 20.4 meses). Encontramos que la incidencia de eventos desfavorables fue significativamente más elevada con la PQT clásica cuando los pacientes se clasificaron como activos al final del tiempo establecido de tratamiento, especialmente cuando se consideraron aquellos pacientes con más de 2 lesiones. En los pacientes clasificados como inactivos al final de las 6 dosis, hubo un ligero exceso de eventos desfavorables en el grupo con el tratamiento modificado, aunque éste no fue estadísticamente significativo. No se encontró correlación alguna entre eventos desfavorables y la regularidad del tratamiento o la reactividad a la lepromina. La incidencia global de efectos adversos fue más alta en los pacientes con lesiones múltiples, y más del 90% de los efectos adversos ocurrieron durante los primeros 2 años de seguimiento. Pensamos que 6 dosis de PQT es adecuada en la mayoría de los pacientes que tienen pocas lesiones o que han llegado a ser inactivos al final del periodo de tratamiento. Sin embargo, debe tenerse cuidado en aqucllos casos con lesioncs multiples o en aquellos considerados activos al final de las 6 dosis.

6- Effects of chemotherapy on antibody levels directed against PGL-I and 85A and 85B protein antigens in lepromatous patients

Annie Drowart; Suzanne Chanteau; Kris Huygen; Michel De Cock; Jean-Louis Cartel; Jacqueline De Bruyn; Pascal Launois; Jean-Claude Yernault; Jean-Paul Van Vooren


IgG antibodies against antigens 85A and 85B f rom Mycobacterium bovis BCG, IgM antibodies against phenolic glycolipid-I (PGL-I) and circulating PGL-I antigen were measured in the serum of 11 patients with lepromatous leprosy receiving multidrug therapy (MDT). Before treatment, 6 patients were reactive to antigen 85A, 10 patients to antigen 85B, and 11 patients to PGL-I; circulating PGL-I was detected in the sera of all of them. After 2 years of MDT PGL-I antigen could no longer be detected in all of the patients, except for two who were not compliant with treatment. IgG antibodies directed against the 85A and 85B antigens and IgM antibodies against the PGL-I antigen also decreased significantly during treatment but more slowly. The determination of circulating PGL-I antigen remains the most appropriate tool for monitoring lepromatous leprosy under MDT.
Les anticorps IgG vis-à-vis des antigènes 85A et 85B du BCG à base de Mycobacterium bovis, les anticorps IgM vis-à-vis du glycolipide phenolique-I (PGL-I) et l'antigène PGL-I circulant ont été mesurés dans le serum de 11 patients atteints de lèpre lépromatcuse recevant une polychimiotherapic (PCT). Avant traitement, 6 patients réagissaient à l'antigène 85A, 10 patients à l'antigène 85B, et 11 patients au PGL-I; du PGL-I circulant a été détecté dans le scrum de chacun d'eux. Après deux ans de PCT, l'antigène PGL-I ne pouvait plus être détecté chez les patients, à l'exception de deux, qui ne suivaient pas leur traitement régulièrement. Les anticorps IgG dirigés contre les antigènes 85A et 85B et les anticorps IgM dirigés contre l'antigène PGL-I ont aussi diminué progressivement en cours de traitement, mais plus lentement. La détermination de l'antigène PGL-I circulant reste l'outil le plus approprié pour la surveillance de la lèpre lépromatcuse traitée par PCT.
Se midieron los niveles de anticuerpos IgG contra los antígenos 85A y 85B del Mycobacterium bovis BCG, los niveles de anticuerpos IgM contra el glicolípido fenólico (GLF-I), y los niveles de GLF-I circulante, en el suero de 11 pacientes con lepra lepromatosa tratados con poliquimioterapia (PQT). Antes del tratamiento, 6 pacientes fueron reactivos con el antígeno 8 5A, 10 pacientes con el antígeno 85B, y 11 pacientes con el GLF-I. En todos los pacientes se encontró GLF-I circulante. Después de 2 años de tratamiento con PQT ya no se encontró GLF-I en el suero de ninguno de los pacientes, excepto en dos casos que no fueron constantes en su tratamiento. Los anticuerpos IgG dirigidos contra los antígenos 85A y 85B y los anticuerpos IgM contra el GLF-I, también disminuyeron significativamente durante el tratamiento pero lo hicieron más lentamente. La determinación del GLF-I circulante es la forma más apropiada para seguir la evolución de la enfermedad en los pacientes lepromatosos en tratamiento con PQT.

7- Serological monitoring of the response to chemotherapy in leprosy patients

Paul W. Roche; Warwick J. Britton; Sarah S. Failbus; Kapil Dev Neupane; Wim J. Theuvenet


Sixty-five patients initially seropositive for IgM anti-phenolic glycolipid-I (PGL-I) antibodies were tested for antibody levels to PGL-I, lipoarabinomannan (LAM), and the 35-kDa protein of Mycobacterium leprae at regular intervals for up to 30 months following the commencement of multidrug therapy (MDT). There was a steady decline in IgM anti-PGL-I and anti-35-kDa antibody levels to a mean of 17% and 14%, respectively, of the starting level at 24 months. The development of type 1 and type 2 reactions or the presence of drugresistant organisms in a small number of patients had no significant influence on the changes in antibody level. The rate of decline was similar in different disease categories, but a higher proportion of lepromatous patients remained seropositive at the end of 2 years of treatment than borderline tuberculoid patients. By contrast, the mean IgG anti-LAM antibody levels remained stable or increased. Again the occurrence of type 1 or type 2 reactions had no significant effect on antibody level over 2 years. Falls in the IgM anti-PGL-I antibody levels mirrored the falls in the bacterial index in individual patients and provide an additional parameter for monitoring the response to chemotherapy.
On a dosé à intervalles réguliers jusqu'à 30 mois après le début de la polychimiothérapie (PCT), chez soixante-cinq patients originellement séropositifs pour les IgM anti-glycolipide phénoliquc-I (PGL-I), les taux d'anticorps vis-à-vis du PGL-I, lipoarabinomannan (LAM) et la protéine de 35-kDa de Mycobacteriuym leprae. Il y a eu une diminution régulière des taux d'IgM anti-PGL-I et anti-35-kDa jusqu'à atteindre à 24 mois des taux moyens respectifs de 17% et 14% des taux de départ. Le développement de réactions de type 1 et type 2 ou la présence d'organismes résistants chez un petit nombre de patients n'a pas eu d'influence significative sur les modifications des taux d'anticorps. Le taux de diminution des anticorps était semblable pour les différents types de la maladie, mais une proportion plus grande de patients lépromatcux que de patients borderline tuberculoides sont restés séropositifs à la fin des deux ans de traitement. Par contraste, la moyenne des taux d'anticorps IgG anti-LAM est restée stable ou a augmenté. A nouveau, la survenue de réactions de type 1 ou 2 n'a pas eu d'effet significatif sur le taux d'anticorps après deux ans. Les chutes des taux d'anticorps IgM anti-PGL-I reflétaient la chute de l'indice bactérien chez les patients individuels et fournit un paramètre supplémentaire pour la surveillance de la réponse à la chimiothérapie.
Se midieron los niveles de anticuerpos anti-GLF-I, anticuerpos anti-lipoarabinomanana, y anticuerpos contra la proteína de 35 kDa del Mycobacterium leprae, en sesenta y cinco pacientes inicialmente seropositivos para anticuerpos IgM anti-glicolípido fenólico-I (GLF1). El estudio se hizo a intervalos regulares durante los 30 meses siguientes del inicio del tratamiento con poliquimioterapia. A los 24 meses, se observó una disminución sostenida en los niveles de IgM anti-GLF-I y anti-35-kDa, hasta un nivel medio de 17% y 14%, respectivamente, en relación a los niveles iniciales. Ni el desarrollo de reacciones tipo 1 o tipo 2, ni la presencia de organismos resistentes a la droga, tuvieron una inlluencia significativa sobre los cambios en los niveles de anticuerpos en un número pequeño de pacientes. La velocidad de decaimiento fue similar en las diferentes categorias de la endermedad pero la proporción de pacientes que permanecieron seropositivos al final del segundo año de tratamiento fue mayor en el grupo lepromatoso que en el tuberculide subpolar. En contraste, los niveles medios de anticuerpos IgG anti-LAM permanecieron estables o incrementados. Otra vez, las reacciones tipo 1 o 2 no modificaron significativamente los niveles de anticuerpos a lo largo de 2 años. La caída en los niveles de anticuerpo IgM anti-GLF-I correlacionó con la caída en el índice bacteriano en los pacientes individuales constituyendo así un parámetro adicional para evaluar la respuesta al tratamiento.

8- Circulating immune complexes in leprosy sera: demonstration of antibodies against mycobacterial glycolipidic antigens in isolated immune complexes

Jane Tomimori Yamashita; Philippe Cruaud; Fernand Papa; Osmar Rotta; Hugo Lopes David


Circulating immune complexes (CIC) were assayed in sera of leprosy patients. Using an immunoassay for two mycobacterial antigens-phenolic glycolipid-I (PGL-I) and glycolipid IV (SL-IV)-sera f rom 65 patients with leprosy (38 lepromatous, 18 borderline, and 9 tuberculoid) were studied. The CIC were isolated by polyethylene glycol (PEG) precipitation, washed, treated with an acid buffer, neutralized, and tested using an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). We demonstrated that CIC could contain IgG and IgM antibodies reacting against PGL-I and SL-IV. The high levels of antibodies in the precipitable CIC showed concordance with high levels in the original sera, although some patients presented high levels of precipitable CIC in the absence of high titers of antibodies in their sera. It was concluded that some of the CIC observed in patients with leprosy were composed of IgG and IgM immunoglobulins against specific mycobacterial antigens.
Les complexes immuns circulant (CIC) ont été dosés dans le serum de malades de la lèpre. On a étudié le scrum de 65 malades de la lèpre (38 lépromatcux, 18 borderline et 9 tubereuloides) à l'aide d'un test immunologique pour deux antigènes mycobactériens, le glycolipide phénolique-I (PGL-I) et le glycolipide IV (SL-IV). Les CIC ont été isolés par précipitation au polyethylene glycol (PEG), lavés, traités avec un tampon acide, neutralisés, et testés à l'aide d'un test enzymatique (ELISA). Nous avons montré que les CIC pouvaient contenir des anticorps IgG et IgM réagissant vis-à-vis de PGL-I et SL-IV. Les taux élevés d'anticorps dans les CIC précipitables montraient une concordance avec des taux élevés dans le scrum original, bien que certains patients présentaient des taux élevés de CIC précipitables en l'absence de taux élevés d'anticorps dans leur serum. On en conclut que certains des CIC observés chez des malades de la lèpre se composent d'immunoglobulines IgG et IgM dirigées contre des antigènes mycobactériens spécifiques.
Se buscaron complejos inmunes circulantes (CIC) en los sueros de los pacientes con lepra. Utilizando un inmunoensayo para dos antígenos micobacterianos (glicolipido fenólico I [GLF-I] y glicolipido IV [SL-IV]), se analizaron los sueros de 65 pacientes con lepra (38 lepromatosos, 18 intermedios, y 9 tubereuloides). Los complejos inmunes circulantes se aislaron por precipitación con polietilen glicol (PEG), se lavaron, se trataron con regulador ácido, se neutralizaron, y se probaron usando un inmunoensayo enzimático (ELISA). Se demostró que los CIC pueden contener anticuerpos IgG e IgM reaccionando con GLF-I y con SL-IV. Los elevados niveles de anticuerpos en los CIC precipitables, mostraron concordancia con sus niveles elevados en los sueros originales, aunque algunos pacientes presentaron altos niveles de CIC precipitables aún en ausencia de títulos elevados de anticuerpos en sus sueros. Se concluyó que algunos de los CIC observados en los pacientes con lepra estuvieron compuestos de inmunoglobulinas IgG e IgM contra antígenos micobacterianos específicos.

9- Lymphocyte proliferation, IFN-γ production and limiting dilution analysis of T-cell responses to ICRC and Mycobacterium leprae antigens in leprosy patients

Sanjay R. Shinde; Subhada V. Chiplunkar; Ruth Butlin; Prabhakar D. Samson; Madhav G. Deo; Sudha G. Gangal


Lymphocyte proliferative responses and interfcron-gamma (IFN-γ) production after stimulation with antigens of ICRC, Mycobacterium leprae, and purified protein derivative (PPD) were assessed in leprosy patients and healthy donors. The patients studied were newly diagnosed as having lcpromatous leprosy (LL), multidrug therapy (MDT) responders (MDT-R LL), MDT nonresponders (MDT-NR LL), borderline lepromatous (BL), and borderline tuberculoid/tuberculoid (BT/TT) leprosy. The tuberculoid leprosy patients showed increased lymphocyte proliferation and IFN-γ production in response to stimulation with ICRC, M. leprae, and PPD antigens compared to other groups of LL patients and healthy donors. Although lymphocytes f rom LL patients showed low responses to ICRC and M. leprae antigens, their responses to PPD were not grossly affected. MDT-R LL patients showed higher lymphocyte proliferative responses and IFN-γ production after stimulation with ICRC and PPD but not with M. leprae antigens. Tuberculoid leprosy patients showed higher T-cell frequencies to ICRC and M. leprae antigens compared to MDT-R LL and MDT-NR LL patients. The increased lymphocyte proliferative responses to ICRC observed in the MDT-R LL patients was reflected in the increased T-cell frequency to ICRC compared to M. leprae.

 

RESUMEN

Se midieron las respuestas linfoproliferativas y la producción de interferon gamma (IFN-γ) por los linfocitos de pacientes con lepra y de donadores sanos, después de su estimulación con antigenos de ICRC, de Mycobacterium leprae, y con PPD. Los pacientes estudiados fueron recién diagnosticados como lcpromatosos (LL), lepromatosos respondedores a la poliquimioterapia (PQT-R LL), lepromatosos no respondedores (PQT-NR LL), lepromatosos subpolares (BL), y tuberculoides/tuberculoides-subpolares (BT-TT). Comparados con los grupos de pacientes LL y con los controles sanos, los pacientes con lepra tuberculoide mostraron aumentadas sus respuestas linfoproliferativas y la producción de IFN-γ en respuesta a la estimulación con ICRC, M. leprae y PPD. Aunque los linfocitos de los pacientes LL mostraron bajas respuestas al ICRC y al M. leprae, sus respuestas hacia el PPD no estuvieron mayormente afectadas. Los pacientes PQT-R LL mostraron altas respuestas linfoproliferativas y mayor producción de IFN-γ después de su estmulacióm con ICRC y con PPD, pero no respondieron a los antigenos del M, leprae. Los pacientes con lepra tubereuloide mostraron mayor proporción de células T reactivas contra ICRC y M. leprae que los pacientes PQT-R LL y PQT-NR-LL. Las incrementadas respuestas proliferativas hacia el ICRC observadas en los pacientes PQT-R LL estuvieron asociadas con niveles aumentados de células T reactivas al ICRC que contra M. leprae.

Les réponses de prolifération lymphocytaire et la production d'interferon-gamma (IFN-γ) après stimulation avec des antigènes d'ICRC, Mycobacterium leprae, et la protéine purifiée derivative (PPD) ont été évalués chez des malades de la lèpre et des donneurs en bonne santé. Les patients étudiés étaient des patients nouvellement diagnostiqués comme présentant une lèpre lépromateusc (LL), des patients répondant à la polychimiothérapic (PCT-R LL), des patients ne répondant pas à la polychimiothérapic (PCT-NR LL), et des patients borderline tuberculoides et tuberculoides (BT/TT). Les patients tuberculoides ont montré une augmentation de la prolifération lymphocytaire et de production d'IFN-γ en réponse à la stimulation avec RICRC, M. leprae et les antigènes PPD, comparés aux autres groupes de patients LL et aux donneurs en bonne santé. Bien que les lymphocytes des patients LL aient montré des réponses plus faibles à l'ICRC et aux antigènes de M. leprae, leur réponse vis-à-vis du PPD n'était à peu près pas affectée. Les patients PCT-R LL ont montré des réponses de prolifération lymphocytaire et une production d'IFN-γ plus élevée après stimulation avec ICRC et PPD, mais pas avec les antigènes de M. leprae. Les patients présentant une lèpre tuberculoide ont montre des fréquences plus élevées de cellules T à la stimulation par l'ICRC et les antigènes de M. leprae comparés aux patients PCT-R LL et PCT-NR LL. L'accroissement des réponses de prolifération lymphocytaire était reflété par une fréquence plus élevée de cellules T pour l'ICRC par rapport à M. leprae.
Se midieron las respuestas linfoproliferativas y la producción de interferon gamma (IFN-γ) por los linfocitos de pacientes con lepra y de donadores sanos, después de su estimulación con antigenos de ICRC, de Mycobacterium leprae, y con PPD. Los pacientes estudiados fueron recién diagnosticados como lcpromatosos (LL), lepromatosos respondedores a la poliquimioterapia (PQT-R LL), lepromatosos no respondedores (PQT-NR LL), lepromatosos subpolares (BL), y tuberculoides/tuberculoides-subpolares (BT-TT). Comparados con los grupos de pacientes LL y con los controles sanos, los pacientes con lepra tuberculoide mostraron aumentadas sus respuestas linfoproliferativas y la producción de IFN-γ en respuesta a la estimulación con ICRC, M. leprae y PPD. Aunque los linfocitos de los pacientes LL mostraron bajas respuestas al ICRC y al M. leprae, sus respuestas hacia el PPD no estuvieron mayormente afectadas. Los pacientes PQT-R LL mostraron altas respuestas linfoproliferativas y mayor producción de IFN-γ después de su estmulacióm con ICRC y con PPD, pero no respondieron a los antigenos del M, leprae. Los pacientes con lepra tubereuloide mostraron mayor proporción de células T reactivas contra ICRC y M. leprae que los pacientes PQT-R LL y PQT-NR-LL. Las incrementadas respuestas proliferativas hacia el ICRC observadas en los pacientes PQT-R LL estuvieron asociadas con niveles aumentados de células T reactivas al ICRC que contra M. leprae.

10- Clarithromycin is bactericidal against strains of Mycobacterium leprae resistant and susceptible to dapsone and rifampin

Laura L. Walker; Rosalind M. Van Landingham; Thomas M. Shinnick


The anti-Mycobacterium leprae activity of clarithromycin when administered alone and in combination with rifampin and dapsone in the diet was determined using the kinetic method of drug evaluation in mice. Clarithromycin when administered at a concentration of 0.1% (w/w) in the diet completely prevented growth of 2 pan-susceptible, 3 dapsone-resistant, 2 rifampin-resistant, and 2 rifampin and dapsone double resistant strains of M. leprae. A 0.03% (w/w) concentration also completely prevented growth of M. leprae in all mice infected with 2 of 7 strains tested, but in only some of the mice infected with the remaining 5 strains. No antagonistic drug interactions were observed between clarithromycin and dapsone or rifampin. The addition of clarithromycin to the currently recommended multidrug regimen should improve the rate of killing of M. leprae and help to prevent the growth of dapsone-resistant and rifampin-resistant strains.
L'activité anti-Mycobacterium leprae de la clarithromyci n administrée seule dans l'alimentation et en combinaison avec la rifampicine et la dapsone a été évaluée chez la souris par la méthode cinétique. La clarithromycine administrée à une concentration de 0.1% (poids/poids) dans l'alimentation empêchait complètement la multiplication de 2 souches de M. leprae sensibles aux deux médicaments, de 3 souches résistant à la dapsone, de 2 souches résistant à la rifampicine et de 2 souches ayant la double résistance à la dapsone et à la rifampicine. Une concentration de 0.03% (poids/poids) empêchait également complètement la multiplication de At. leprae chez toutes les souris infectées par 2 des 7 souches testées, mais seulement chez certaines des souris infectées par les 5 autres souches. Aucune interaction antagoniste n'a été observée entre la clarithromycine et la dapsone ou la rifampicine. L'addition de clarithromycine au régime de polychimiothérapic actuellement recommandé devrait améliorer le pouvoir bactéricide vis-à-vis de M. leprae et aider à prévenir la multiplication de souches résistant à la dapsone et à la rifampicine.
Utilizando el método cinético de evaluación de drogas en el ratón, se determinó la actividad anti-Mycobacterium leprae de la claritromicina administrada sola o en combinación con rifampina y dapsona. La claritromicina administrada en la dieta a la concentración del 0.1% (peso/peso) evitó completamente el crecimiento de 2 cepas de M. leprae resistentes a todo, 3 cepas resistentes a la dapsona, 2 resistentes a la rifampina, y 2 resistentes a la rifampina y a la dapsona. Una concentración del 0.03% también evitó completamente el crecimiento del M. leprae en todos los ratones infectados con 2 de las 7 cepas probadas y en algunos de los ratones infectados con las 5 cepas restantes. No se observaron interacciones antagonistas de las drogas entre la claritromicina, la dapsona y la rifampina. Es posible que la adición de claritromicina al tratamiento con poliquimioterapia recomendado por la OMS, ayude a mejorar su capacidad bactericida y a prevenir el crecimiento de cepas resistentes a la dapsona y de cepas resistentes a la rifampina.

11- Sparfloxacin is more bactericidal than ofloxacin against Mycobacterium leprae in mice

Scott G. Franzblau; Manuela Luisa R. Parrilla; Gertrude P. Chan


The comparative bactericidal activities of sparfloxacin and ofloxacin against Mycobacterium leprae in mice were determined using the proportional bactericidal test at doses of 12.5 mg/kg-100 mg/kg. Significant bactericidal activity was found at 12.5 mg/ kg sparfloxacin and 25 mg/kg ofloxacin. Sparfloxacin was significantly more bactericidal than ofloxacin at all doses, and the results with 25 mg/kg sparfloxacin were nearly identical to those obtained with 100 mg/kg ofloxacin. These results, together with pharmacokinetic and toxicological data in mice and man, suggest that sparfloxacin may have a higher therapeutic index than ofloxacin in leprosy, and that the tentative standard dosage of 200 mg sparfloxacin daily should be appropriate for a clinical trial.
Les activités bactéricides de la sparlloxacinc et de l'ofloxacine vis-à-vis de Mycobacterium leprae chez la souris ont été comparées et déterminées en utilisant le test bactéricide proportionnel à des doses de 12.5mg/ kg à 100 mg/kg. Une activité bactéricide significative a été observée avec 12.5 mg/kg de sparfloxacine et 25 mg/kg d'ofloxacine. La sparfloxacine était significativcment plus bactéricide que l'ofloxacine à tous les dosages, et les résultats obtenus avec 25 mg/kg de sparfloxacine étaient presque identiques à ceux obtenus avec 100 mg/kg d'ofloxacine. Ces résultats, ainsi que les données pharmacocinétiques et toxicologiques chez la souris et l'homme, suggèrent que la sparfloxacine pourrait avoir un indice thérapeutique plus élevé que l'ofloxacine dans la lèpre, et que la dose expérimentale standard de 200 mg de sparfloxacine administrée quotidiennement devrait être appropriée pour un essai clinique.
Utilizando la prueba bactericida proporcional, se estudió la actividad bactericida de la esparlloxacina y de la ofloxacinia en contra del Mycobacterium leprae inoculado en ratones. Se encontró significante actividad bactericida a 12.5 mg/kg de esparfloxacina y a 25 mg/ kg de ofoxacina. La esparfloxacina fue significativamente más bactericida que la ofloxacina a todas las dosis (12.5 mg/kg-100 mg/kg), y los resultados obtenidos con 25 mg/kg de esparfloxacina fueron prácticamente idénticos a los obtenidos con 100 mg/kg de ofloxacina. Estos resultados, junto con los datos farmacocinéticos y toxicológicos en el ratón y en el hombre, sugieren que la esparfloxacina puede tener un índice terapéutico mayor que la ofloxacina en la lepra, y que una dosis estándar tentativa de 200 mg diarios de esparfloxacina es apropiada para un ensayo clínico.

12- Animal model to study the mechanism of nerve damage in leprosy - a preliminary report

Vanaja P. Shetty


Intraneural injection of 10-20 x 106 viable Mycobacterium leprae into the sciatic nerve of normal, unsensitized, Swiss white mice gives rise to a tuberculoid type of granulomatous response in 2 weeks. The same dose of viable M. leprae when injected into the sciatic nerves of unsensitized immunosuppressed mice (T200 x 5R) elicited a macrophage response. When macrophages were systemically immobilized using an intraperitoneal injection of silica quartz dust in normal mice, the lesion produced was of the lepromatous type, suggesting a role for the macrophage in the induction of the tuberculoid type of granulomatous response. In all of these in situ experiments, M. leprae failed to enter the Schwann cells.
L'injection intra-neurale de 10-20 x 106 organismes de Mycobacterium leprae viables dans le nerf sciatique de souris blanches Swiss normales et non sensibilisées donne lieu dans les deux semaines à une réponse granulomateusc de type tuberculoide. La même dose de M. leprae viables injectée dans le nerf sciatique de souris non sensibilisées mais ayant subi une immunosuppression (T200 x 5R) a produit une réponse macrophagique. Quand les macrophages ont été systématiquement immobilisés par l'injection intraperitoneal de poussière de quartz de silice chez la souris normale, la lésion produite était du type lépromateux, ce qui suggère que le macrophage a un rôle dans la production de la réponse granulomatcusc de type tuberculoide. Dans aucune de ces expérimentations in situ, M. leprae n'est entré dans les cellules de Schwann.
La inyección intraneural de 10-20 millones de bacilos de la lepra viables en el nervio sciático de ratones Swiss-white normales, origina en dos semanas una respuesta de tipo granulomatosa. La misma dosis de Mycobacterium leprae viables inyectada en los nervios sciáticos de ratones inmunosuprimidos (T200 x 5R) indujo un respuesta macrofágica. Cuando los macrófagos se inmobilizaron sistemicamente inyectando intraperitonealmcnte polvo de silicato de cuarzo en ratones normales, la lesión producida fue del tipo lepromatoso sugiriendo un papel de los macrófagos en la inducción de la respuesta granulomatosa de tipo tubereuloide. En todos estos experimentos in situ nunca se observó que el M. leprae penetrara en las células de Schwann.

EDITORIALS

CLINICAL NOTES

15- Renal transplantation in leprosy patients

Ana Maria Ferreira Rosclino; Ana Maria de Almeida; Norma Tiraboschi Foss; Vivian Jacqueline Lima; Edmundo Octavio Raspanti; Agenor Spallini Ferraz


We report four cases of leprosy in renal transplant recipients, two of whom had the disease before transplantation and no signs of relapse even in the presence of immunosuppressive drugs. The other two cases presented with lepromatous and borderline (dimorphous) leprosy 5 months and 5 years after transplantation, respectively. The disease of the last patient was controlled with sulfone even in the presence of immunosuppressive drugs, but the mechanism whereby the first patient rapidly developed lepromatous leprosy is unclear, even though he was a home contact of a patient with lepromatous leprosy (his wife). In view of the data presented here, we do not contraindicate renal transplantation in patients with leprosy who frequently suffer changes in renal function. We believe that renal function should be periodically evaluated in patients with borderline and lepromatous leprosy.

CORRESPONDENCE

OBITUARY

BOOK REVIEW

NEWS AND NOTES

CURRENT LITERATURE

ACKNOWLEDGMENT

2018 © International Journal of Leprosy and other Mycobacterial Diseases all right reaserved GN1